Les soins de santé à une nouvelle frontière : traiter le vieillissement comme un facteur de risque modifiable
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Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Responsable de la recherche translationnelle chez Parasym. Éditrice : Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Directrice R&D |
Au cours des dernières décennies, la médecine a subi une transformation progressive, passant d’une approche généralement « orientée vers la maladie », centrée sur le traitement, à un intérêt plus holistique pour les facteurs de risque et la prévention. Bien que ce changement de perspective ne soit pas encore pleinement traduit dans la pratique clinique, la recherche et la culture contemporaine semblent déjà avoir évolué. Aujourd’hui, beaucoup aspirent à une « médecine positive » capable non seulement de soigner, mais aussi de renforcer le bien-être des individus en favorisant leur auto-efficacité vers une vie plus saine et plus heureuse. À cette nouvelle frontière des soins de santé se trouve le domaine interdisciplinaire de la géro-science, qui étudie les conditions liées au vieillissement dans le but de prolonger les années de vie actives et en bonne santé.
Le vieillissement est-il un phénomène irréversible ? La mission de la géro-science
La sénescence, c’est-à-dire l’augmentation des probabilités qu’un organisme perde de sa fonctionnalité en vieillissant, a toujours été considérée comme un phénomène biologiquement irréversible. Par conséquent, le vieillissement n’a jamais été traité comme une maladie, malgré le fait qu’il constitue un facteur de risque majeur pour de nombreuses pathologies (y compris les maladies cardiovasculaires et les cancers), toutes directement liées à une diminution de la qualité de vie et à une augmentation du risque de mortalité.
Des données expérimentales récentes ont complété ces preuves épidémiologiques et montré un lien causal entre le vieillissement et l’apparition accrue de maladies chroniques liées à l’âge (ARD). De nouvelles preuves indiquent un ensemble commun de mécanismes biologiques de base qui sous-tendraient à la fois le vieillissement et les ARD. Une conséquence majeure de cette recherche est que le vieillissement devrait devenir une cible prioritaire de la médecine plutôt que chaque maladie individuelle, et devrait être reconnu comme un objectif légitime de traitement.
Âge chronologique vs âge biologique
Comme une itération moderne de la tradition ancienne de l’élixir de vie, la géro-science montre qu’il est scientifiquement possible de modifier la trajectoire de dégénérescence inscrite dans notre biologie. Cette nouvelle approche qui considère le vieillissement comme un phénomène réversible et un facteur de risque modifiable découle d’un raisonnement particulier connu sous le nom de « théorie du soma jetable ». En bref, cette théorie décrit le vieillissement comme le résultat de l’accumulation progressive de dommages moléculaires qui dépassent la capacité des systèmes de maintenance cellulaire.
Ces mécanismes de maintenance protégeant le statu quo cellulaire à un certain coût énergétique se sont révélés modulés par divers facteurs, allant de la nutrition à la gestion du stress. La possibilité de modifier ces facteurs liés au vieillissement et leur interaction dynamique, qu’elle soit moléculaire, comportementale ou environnementale, crée l’opportunité de retarder, contrôler ou éviter les maladies liées à l’âge et, en fin de compte, le phénotype du vieillissement.
Cette nouvelle compréhension du vieillissement a conduit à l’identification de biomarqueurs permettant de mieux décrire la capacité fonctionnelle d’un individu, son bien-être et son risque de développer des ARD, et en fin de compte de substituer le concept statique d’âge chronologique par le concept dynamique d’âge biologique.
Un biomarqueur potentiel qui a suscité un intérêt croissant ces dernières années est la méthylation de l’ADN. Les estimations de l’âge biologique basées sur des combinaisons de valeurs de méthylation à des sites spécifiques du génome (c’est-à-dire les horloges épigénétiques) se sont révélées bien plus capables de prédire les issues liées au vieillissement, y compris la mortalité toutes causes confondues, la santé, les fonctions physiques et cognitives, que l’âge chronologique, et notamment de différencier les risques de morbidité et de mortalité entre individus du même âge.
Comment inverser l’âge biologique : cibles et interventions potentielles
La présence de multiples maladies et affections médicales chez une même personne, appelée « multimorbidité », peut être considérée comme une manifestation multisystémique d’un vieillissement avancé. Dans ce cadre, cibler les voies de vieillissement conservées pourrait potentiellement modifier le traitement et la trajectoire de nombreux problèmes chroniques liés à l’âge. Pour paraphraser ce qui a été dit précédemment, si l’âge chronologique est par définition un vecteur unidirectionnel, l’âge biologique peut potentiellement être modifié ainsi que la plupart des issues de santé liées à l’âge.
Cette attente est étayée par plusieurs études menées sur des modèles animaux qui ont mis en évidence le rôle et la plasticité de nombreuses voies cellulaires du vieillissement. Par exemple, les voies de signalisation TOR (Target of Rapamycin) et insuline sont remarquablement conservées à travers de grandes distances évolutives, et le fait que le ciblage de ces voies augmente à la fois la longévité et la santé dans les modèles animaux a mis en avant l’idée d’interventions chez l’humain.
D’autres biomarqueurs du vieillissement ont émergé d’études sur la longévité humaine. De nombreuses preuves indiquent qu’une activation accrue des voies pro-inflammatoires et de l’interféron augmente l’âge biologique (c’est-à-dire épigénétique) par rapport à l’âge chronologique. Sur cette base, « l’inflammaging » – l’augmentation des biomarqueurs inflammatoires avec l’âge – est désormais considéré comme un marqueur robuste du vieillissement accéléré (Inflammation – Une arme à double tranchant).
D’autres études ont souligné que le vieillissement est associé à des états hyperadrénergiques avec des déséquilibres de l’activité du système nerveux autonome qui sont à la fois le signal d’alarme du risque vasculaire et un acteur de la santé vasculaire. Les mesures de ce déséquilibre, telles que la diminution de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV)(Ton autonome et variabilité de la fréquence cardiaque), pourraient être des biomarqueurs d’un âge biologique avancé. Une faible HRV a été reconnue comme un facteur pertinent dans le développement de nombreuses pathologies. Par exemple, les conséquences d’une faible activité parasympathique ont été explorées dans de grandes cohortes d’AVC, et il a été émis l’hypothèse que la longévité pourrait être favorisée par la diminution de la suractivité sympathique. En effet, des études menées chez des centenaires suggèrent qu’une HRV élevée pourrait jouer un rôle dans la longévité exceptionnelle.
La neuromodulation autonome de Nurosym a été démontrée comme augmentant la HRV chez des individus sains ainsi que dans des populations de patients complexes, y compris ceux atteints de maladies cardiovasculaires graves. La neuromodulation du système nerveux autonome semble être la plus efficace chez les individus présentant un tonus vagal faible, ce qui suggère qu’elle pourrait avoir un effet global de rééquilibrage du système autonome plutôt qu’un simple renforcement de l’effet parasympathique. Bien qu’il n’ait pas été démontré qu’une augmentation de la HRV entraîne une longévité accrue, les bénéfices du rééquilibrage autonome dans les pathologies chroniques dues à une dysrégulation autonome (comme l’insuffisance cardiaque) sont de plus en plus reconnus.
Les effets protecteurs de la voie anti-inflammatoire cholinergique activée pendant l’activité parasympathique ont été démontrés dans des modèles animaux d’infarctus du myocarde/ischémie-reperfusion. Les preuves chez l’homme soutiennent un rôle protecteur du nerf vague dans le cancer et spécifiquement au stade métastatique, probablement médié par une réduction du stress oxydatif et de l’activité sympathique excessive.
De récentes recherches ont montré que l’âge biologique humain est sensible à certaines interventions. Bien que les principaux acteurs moléculaires qui médiatisent les effets protecteurs doivent encore être pleinement élucidés, de nombreuses preuves indiquent que la restriction calorique et des changements de mode de vie impliquant l’exercice, peuvent ralentir ou même inverser l’horloge biologique. Des essais cliniques en cours testent la vitamine D, la metformine, la rapamycine, les sénolytiques, les précurseurs du NAD et les activateurs de sirtuines pour leur potentiel à augmenter la santé et la longévité.
La neuromodulation vagale a montré un potentiel prometteur comme intervention thérapeutique dans le déclin cognitif en régulant la perfusion cérébrale et en améliorant la modulation parasympathique du système cardiovasculaire, ainsi que dans la progression du cancer en réduisant le stress oxydatif, l’inflammation systémique et l’activité sympathique, tout en augmentant l’immunité cellulaire.
Le projet Blueprint de Bryan Johnson : combiner les facteurs de contrôle de l’âge
Dans le chemin complexe vers la compréhension complète de l’interaction entre les facteurs qui affectent le vieillissement, certains pourraient être tentés d’accélérer la traduction des dernières découvertes en interventions cliniques et de style de vie potentielles, en suivant et en contournant simultanément le paradigme de la recherche.
Bryan Johnson est un entrepreneur à succès, fondateur de Braintree Venmo et Kernel, qui en 2020 a lancé « Project Blueprint », une initiative visant à révéler l’état actuel de la science anti-âge. La radicalité du projet réside dans la méthodologie : Bryan a réuni une équipe de médecins et chercheurs de renommée mondiale pour suivre l’âge biologique versus chronologique de ses 78 organes en réponse à des interventions nutritionnelles, comportementales, pharmacologiques et neuromodulatoires conçues par l’équipe et basées sur les dernières preuves scientifiques.
L’objectif est de mettre au point une routine quotidienne d’alimentation et d’exercice optimisée pour inverser l’âge biologique des organes de Bryan et, potentiellement, d’extrapoler une liste d’interventions adoptables par d’autres. Conformément à cet objectif, Bryan et son équipe publient constamment l’ensemble des traitements et résultats de tests en toute transparence, tout en produisant en parallèle un « guide de démarrage » simplifié avec des suggestions diététiques, des compléments et des mesures pour suivre les progrès.
Le protocole actuel de Bryan est rigoureux : il inclut des directives strictes pour l’alimentation (1 977 calories véganes par jour réparties en repas spécifiques, 26 compléments dont la metformine et de micro-doses de lithium), l’exercice (un entraînement d’une heure composé de 25 exercices différents), le sommeil (à la même heure chaque nuit, après deux heures avec des lunettes bloquant la lumière bleue). Dans le but d’affiner ce programme, M. Johnson surveille constamment ses signes vitaux et subit des dizaines de procédures médicales. Cette routine quotidienne est complétée par d’autres procédures hebdomadaires et des entraînements spécifiques, comme le « 5 hour rejuvenation athlete training » qui commence par la neuromodulation vagale avec Nurosym pour le protocole HRV correspondant.
Les résultats de Bryan après 2 ans de Blueprint sont impressionnants. L’année dernière, il a réduit son âge épigénétique de 5,1 ans en 7 mois et ralenti son rythme de vieillissement de 28 %, ce qui signifie que pour chaque 365 jours, il vieillit de 277 jours.
Notamment, malgré la rigueur de la routine imposée par cette expérience de vie, Bryan affirme n’avoir jamais été aussi heureux – non seulement à cause des résultats obtenus en termes de ralentissement du vieillissement, mais surtout grâce à une nouvelle manière de vivre. L’objectif initial et principal du projet Blueprint va au-delà du rajeunissement esthétique et physique. Le but le plus profond de Bryan est peut-être de permettre à son corps de s’exprimer lui-même en termes de besoins biologiques, afin de se libérer des comportements autodestructeurs et d’atteindre une clarté mentale optimale pour prendre des décisions délibérées dans d’autres aspects de la vie. Le paradoxe est fort mais significatif : automatiser des fonctions essentielles pour se sentir plus humain.
Références
Beaumont, David, Positive Medicine: Disrupting the Future of Medical Practice (Oxford, 2021; online edn, Oxford Academic, 19 Aug. 2021), https://doi.org/10.1093/oso/9780192845184.001.0001, accessed 15 Feb. 2023.
Franceschi C, Garagnani P, Morsiani C, Conte M, Santoro A, Grignolio A, Monti D, Capri M, Salvioli S. The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: Common Mechanisms but Different Rates. Front Med (Lausanne). 2018 Mar 12;5:61. doi: 10.3389/fmed.2018.00061. PMID: 29662881; PMCID: PMC5890129.
Levine ME, Lu AT, Quach A, Chen BH, Assimes TL, Bandinelli S, Hou L, Baccarelli AA, Stewart JD, Li Y, Whitsel EA, Wilson JG, Reiner AP, Aviv A, Lohman K, Liu Y, Ferrucci L, Horvath S. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018 Apr 18;10(4):573-591. doi: 10.18632/aging.101414. PMID: 29676998; PMCID: PMC5940111.
Barthelemy JC, Pichot V, Hupin D, Berger M, Celle S, Mouhli L, Bäck M, Lacour JR, Roche F. Targeting autonomic nervous system as a biomarker of well-ageing in the prevention of stroke. Front Aging Neurosci. 2022 Sep 15;14:969352. doi: 10.3389/fnagi.2022.969352. PMID: 36185479; PMCID: PMC9521604.
Milne B, Hong M. Increasing longevity by decreasing sympathetic stress--early beta receptor blockade pharmacotherapy. Med Hypotheses. 2004;62(5):755-8. doi: 10.1016/j.mehy.2003.10.027. PMID: 15082101.
Dolphin H, Dukelow T, Finucane C, Commins S, McElwaine P, Kennelly SP. "The Wandering Nerve Linking Heart and Mind" - The Complementary Role of Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation in Modulating Neuro-Cardiovascular and Cognitive Performance. Front Neurosci. 2022 Jun 16;16:897303. doi: 10.3389/fnins.2022.897303. PMID: 35784842; PMCID: PMC9245542.
Lu J, Wu W. Cholinergic modulation of the immune system - A novel therapeutic target for myocardial inflammation. Int Immunopharmacol. 2021 Apr;93:107391. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107391. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33548577.
Hernández-Vicente A, Hernando D, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Vicente-Rodríguez G, Pueyo E, Bailón R, Garatachea N. Heart Rate Variability and Exceptional Longevity. Front Physiol. 2020 Sep 17;11:566399. doi: 10.3389/fphys.2020.566399. PMID: 33041862; PMCID: PMC7527628.
Johnson AA, English BW, Shokhirev MN, Sinclair DA, Cuellar TL. Human age reversal: Fact or fiction? Aging Cell. 2022 Aug;21(8):e13664. doi: 10.1111/acel.13664. Epub 2022 Jul 2. PMID: 35778957; PMCID: PMC9381899.
Campisi J, Kapahi P, Lithgow GJ, Melov S, Newman JC, Verdin E. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature. 2019 Jul;571(7764):183-192. doi: 10.1038/s41586-019-1365-2. Epub 2019 Jul 10. PMID: 31292558; PMCID: PMC7205183.
Marijke De Couck, Ralf Caers, David Spiegel, Yori Gidron, "The Role of the Vagus Nerve in Cancer Prognosis: A Systematic and a Comprehensive Review", Journal of Oncology, vol. 2018, Article ID 1236787, 11 pages, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/1236787
Caruso C, Ligotti ME, Accardi G, Aiello A, Duro G, Galimberti D, Candore G. How Important Are Genes to Achieve Longevity? Int J Mol Sci. 2022 May 18;23(10):5635. doi: 10.3390/ijms23105635. PMID: 35628444; PMCID: PMC9145989.
Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: Lesson from Model Organisms. Genes (Basel). 2019 Jul 9;10(7):518. doi: 10.3390/genes10070518. PMID: 31324014; PMCID: PMC6678192.