L'inflammation – une arme à double tranchant
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Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Responsable de la recherche translationnelle chez Parasym. Rédactrice : Dr Greta Dalle Luche, PhD, Responsable R&D |
Un excursus historique – de « inflammatio » à de multiples inflammations
Peu de concepts dans la théorie médicale ont été aussi durables que celui de l’inflammation. Le mot, issu du latin « inflammatio », aurait été introduit par l’encyclopédiste romain Aulus Cornelius Celsus au Ier siècle après J.-C. Plus tard, la médecine galénique a adopté le terme, le définissant selon les cinq symptômes : rubor (rougeur), tumor (gonflement), calor (chaleur), dolor (douleur) et functio laesa (altération de la fonction).
L’avènement de la microscopie médicale au XIXe siècle a élucidé ce qui était traditionnellement expliqué comme résultant d’un afflux excessif de sang vers un organe lésé. Aujourd’hui, nous savons que de nombreuses cellules, cytokines et voies différentes contribuent à l’inflammation, désormais comprise comme une réponse complexe et multistade de l’organisme à une agression réelle ou perçue.
Il est important de distinguer entre l’aiguë et la chronique : la première se réfère à un mécanisme de défense autolimité associé à un retour à l’état homéostatique, la seconde à une réponse prolongée souvent associée à des processus dégénératifs et des maladies chroniques.
Des recherches récentes ont révélé que l’inflammation systémique chronique de bas grade est associée non seulement aux maladies auto-immunes – des affections causées principalement par des ruptures de tolérance immunitaire et des attaques contre des composants du soi, telles que la sclérose en plaques, la polyarthrite rhumatoïde et la maladie de Crohn – mais aussi à plusieurs maladies métaboliques et néoplasiques qui représentent collectivement la principale cause d’invalidité et de mortalité dans le monde.
L’association entre l’inflammation et les maladies métaboliques chroniques peut être interprétée à la lumière des nombreuses interactions conservées au cours de l’évolution qui se produisent entre la réponse immunitaire et le métabolisme. Le maintien approprié de cet équilibre délicat est crucial pour la santé et a été identifié comme une cible thérapeutique dans de nombreuses maladies chroniques non transmissibles (p. ex., maladies cardiovasculaires, diabète et cancer). Il est désormais largement reconnu que l’inflammation tissulaire chronique subaiguë est un composant étiologique majeur de la pathogenèse de la résistance à l’insuline et de la dysfonction métabolique.
Conformément à cette compréhension mécanistique, un autre terme a été inventé – « syndrome inflammatoire métabolique » – reflétant l’association entre l’inflammation chronique de bas grade et de nombreuses maladies métaboliques différentes – telles que l’obésité, l’athérosclérose, la dyslipidémie, la stéatose hépatique non alcoolique et l’hyperglycémie – qui conduisent à la résistance à l’insuline et, en fin de compte, aux maladies cardiovasculaires.
L’inflammation chronique a également été liée à diverses étapes de la tumorigenèse, notamment la transformation cellulaire, la prolifération, l’invasion et les métastases. En fait, seule une minorité de cancers sont causés par des mutations germinales, tandis que la grande majorité sont liés à des mutations somatiques et à des facteurs environnementaux associés à une forme d’inflammation chronique : jusqu’à 20 % des cancers sont liés à des infections chroniques, 30 % peuvent être attribués au tabagisme et aux polluants inhalés (tels que la silice et l’amiante) et 35 % peuvent être attribués à des facteurs alimentaires (20 % de la charge de cancer étant liée à l’obésité).
Un autre composant souvent négligé mais essentiel de la réponse inflammatoire est la communication entre le système immunitaire systémique et le système nerveux central (SNC). Nous savons qu’il existe des cellules immunitaires résidentes dans le SNC (c.-à-d. la microglie) qui participent à la neurogenèse, à la plasticité synaptique et au maintien du microenvironnement neuronal, et que le système nerveux établit des connexions fonctionnelles avec le système immunitaire périphérique via une innervation adrénergique, peptidergique et catécholaminergique directe des organes lymphoïdes et une modulation indirecte des cellules immunitaires individuelles via des récepteurs pour les neuropeptides et les neurotransmetteurs.
Plus récemment, les preuves accumulées sur les interactions neuro-immunes ont remis en question l’idée historique du cerveau comme étant immuno-privilégié. En fait, au-delà de la présence de cellules microgliales, le SNC s’avère sensible aux événements inflammatoires périphériques : d’une part, certaines maladies auto-immunes systémiques et organo-spécifiques, principalement rhumatismales, ont été associées à la neuroinflammation, tandis que d’autre part, l’inflammation systémique a été liée à l’apparition et à la progression de la neurodégénérescence liée à l’âge et des troubles neurodégénératifs, tels que la maladie d’Alzheimer.
Comment mesurer l’inflammation systémique et les aspects spécifiques de la réponse inflammatoire
L’inflammation systémique peut être évaluée à l’aide de divers marqueurs biochimiques ou hématologiques couramment mesurés lors d’analyses sanguines classiques (par exemple, la protéine C-réactive) ou sous forme de ratios dérivés de ces mesures (par exemple, le rapport protéine C-réactive haute sensibilité sur albumine/préalbumine). Une mesure nouvelle intéressante est l’indice inflammatoire immunitaire systémique (SII), un biomarqueur inflammatoire intégré basé sur les dénombrements de neutrophiles, lymphocytes et plaquettes :
SII = [plaquettes] × [neutrophiles] / [rapport lymphocytes].
L’indice SII a été initialement utilisé pour évaluer le pronostic des patients atteints de cancers solides et de maladies coronariennes, et est maintenant considéré comme un reflet précis du statut inflammatoire. Notamment, l’inflammation systémique mesurée par l’indice SII a été associée au risque d’incidence de cancer, avec un potentiel d’identification précoce de la maladie dans l’année précédant le diagnostic clinique, en particulier pour les cancers colorectal et du poumon.
Pour obtenir une meilleure résolution et une compréhension plus profonde des aspects spécifiques des différentes voies immuno-inflammatoires activées, on peut mesurer les cytokines, médiateurs solubles puissants du système immunitaire qui peuvent être des biomarqueurs sensibles des activités pro-inflammatoires (par exemple IL-1β, IL-2, IL-8, IL-12p70, TNF-α, IFN-γ), anti-inflammatoires (par exemple IL-4, IL-10), ou mixtes (par ex. IL-6, IL-13). Des mesures uniques de cytokines sélectionnées ont montré qu’elles représentent bien le niveau moyen d’inflammation d’un individu dans le temps et conviennent pour des études épidémiologiques et cliniques prospectives.
Stimuler ou équilibrer la réponse immunitaire ? Une réponse intéressante issue des études sur la longévité
Comme le suggère généralement aurea mediocritas, ou juste milieu, « le système immunitaire ne consiste pas tant à exercer du pouvoir qu’à trouver un équilibre », comme l’a écrit Matt Richtel pour le New York Times. Cela signifie que le maintien d’une bonne santé dépend d’un équilibre optimal entre les facteurs de stress externes et internes et la réponse immunitaire, plutôt que d’une stimulation indifférenciée de la réponse immunitaire ou d’une réduction sévère des menaces immunitaires.
Conformément à cette idée, les études sur la longévité suggèrent que bien que l’inflammation de bas grade soit associée au déclin lié à l’âge de nombreux systèmes fonctionnels (le soi-disant « inflammaging »), l’équilibre entre médiateurs pro- et anti-inflammatoires est plus important pour un vieillissement en bonne santé que les valeurs absolues de ces médiateurs.
Il semble que la longévité humaine soit paradoxalement compatible avec un certain degré d’augmentation liée à l’âge des niveaux de marqueurs pro-inflammatoires dans le sang et les tissus, si celle-ci est contrebalancée de façon optimale par la régulation concomitante des réponses anti-inflammatoires. Ainsi, les personnes vivant longtemps peuvent être protégées contre les effets nocifs de l’inflammaging grâce à la présence de niveaux élevés de molécules anti-inflammatoires, telles que les récepteurs solubles du TNF.
De plus, il a été émis l’hypothèse que différents mécanismes sous-jacents au statut inflammatoire peuvent avoir des conséquences différentes sur le vieillissement. Par exemple, l’inflammaging a été associé à l’inflammation induite par les dommages à l’ADN, mais pas par la contraction musculaire. Ceci est cohérent avec le rôle anti-inflammatoire démontré de l’activité physique.
Cette nouvelle compréhension de l’inflammation en tant que phénomène multifacette soutient toutes les interventions nutritionnelles, comportementales et neuromodulatrices capables de promouvoir la régulation à la hausse des réponses anti-inflammatoires lorsque l’équilibre entre les facteurs de stress et la réponse immunitaire est perturbé.
Outils pour gérer l’inflammation
Alimentation
Parmi les facteurs modifiables que l’on peut manipuler pour gérer l’inflammation, l’alimentation occupe une place importante. Le régime occidental typique, caractérisé par des apports élevés en sucres raffinés (par ex. friandises, sodas, céréales raffinées), acides gras saturés et oméga-6 (surtout viandes transformées), et sel, a été associé à la résistance à l’insuline, la dyslipidémie, la surexcitation du système nerveux sympathique et du système rénine-angiotensine, et au stress oxydatif — autant de facteurs pouvant fortement contribuer à l’inflammaging. En revanche, les régimes riches en céréales complètes, légumes, fruits, noix et poissons sont tous associés à un meilleur profil inflammatoire.
Une étude récente intéressante, conduite à partir des données du UK Biobank, a mis en évidence que la réduction de l’inflammation systémique chronique via des interventions alimentaires (par ex. régimes riches en légumes, fruits, poissons versus régimes riches en viandes transformées) pourrait être une stratégie primaire et/ou complémentaire efficace pour améliorer la qualité du sommeil. Crucialement, l’inflammation chronique systémique mesurée par les taux de protéine C-réactive et le rapport neutrophiles/lymphocytes médiatisait l’association entre santé alimentaire et qualité du sommeil.
Activité physique
Au-delà de ses multiples effets fonctionnels et psychologiques bénéfiques, l’exercice est aussi l’une des interventions comportementales les plus efficaces pour combattre l’inflammation systémique de bas grade : l’activité physique modérée augmente la réponse antioxydante, diminue le stress oxydatif et les signaux pro-inflammatoires, et améliore par conséquent la fonction endothéliale, favorisant la performance fonctionnelle et le vieillissement en bonne santé.
L’entraînement physique a également été suggéré comme capable d’améliorer les défauts du système de contrôle qualité intracellulaire – y compris le fonctionnement du protéasome et les systèmes de réparation de l’ADN – qui sont considérés comme des causes sous-jacentes de l’inflammation chronique et du vieillissement. Il a également été rapporté que l’exercice régulier augmente la fonction immunitaire cellulaire et muqueuse en modulant l’expression des récepteurs Toll-like et des cytokines.
La voie anti-inflammatoire cholinergique et les nouvelles approches de neuromodulation
Un autre acteur important impliqué dans la régulation de l’état inflammatoire et pouvant être ciblé pour promouvoir un état anti-inflammatoire est le système nerveux autonome.
Il y a environ 20 ans, un groupe de recherche dirigé par Kevin J. Tracey a découvert qu’en présence d’une inflammation périphérique, des signaux afférents du nerf vague informent le système nerveux central qui, à son tour, active le nerf vague efférent. Le bras efférent de ce « réflexe inflammatoire » a pour but de contrebalancer l’état inflammatoire. Cette voie induit le nerf splénique à libérer de la norépinéphrine dans la rate, ce qui conduit à la libération d’acétylcholine dérivée des cellules T. Le neurotransmetteur acétylcholine libéré à l’extrémité de ce circuit (d’où le nom de « voie anti-inflammatoire cholinergique ») inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires par les macrophages, régulant ainsi l’inflammation à la baisse.
Notamment, des techniques indirectes et directes, telles que la méditation et la neuromodulation du nerf vague, peuvent activer la voie anti-inflammatoire cholinergique, réduisant ainsi l’inflammation chronique de bas grade associée à de nombreuses maladies chroniques.
De multiples études randomisées contrôlées menées avec l’appareil Parasym ont démontré que la stimulation non invasive du nerf vague (nVNS) peut réduire les niveaux de cytokines pro-inflammatoires comparé à une stimulation placebo dans différentes populations de patients. Dans une étude menée chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, la neuromodulation avec l’appareil Parasym a entraîné une réduction significative des niveaux de TNF-α et IL-8 ainsi qu’une amélioration de la déformation longitudinale globale et de la qualité de vie.
De plus, la stimulation non invasive du nerf vague (nVNS) avec Parasym a significativement réduit les niveaux de TNF-α ainsi que la charge de fibrillation auriculaire chez des patients souffrant de fibrillation auriculaire paroxystique comparativement au placebo. Le potentiel de la stimulation non invasive du nerf vague à moduler positivement la réponse immunitaire a également été démontré dans une autre étude menée avec le dispositif Parasym chez des patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules, où la stimulation du nerf vague seule ou en combinaison avec la radiothérapie a intensifié le profil stimulant des cellules T CD8+ infiltrant la tumeur, faisant basculer l’équilibre d’une réponse immunitaire globalement suppressive vers une réponse plus tumoricide (**).
Perspective
L’inflammation est l’un des phénomènes les plus complexes et cruciaux dans le corps humain, responsable à la fois du maintien de l’homéostasie et de la bonne santé, mais aussi du développement de maladies irréversiblement débilitantes. Si une certaine augmentation de l’inflammation de base peut être physiologique et adaptative, une inflammation prolongée ou dysrégulée doit être contrôlée et contrebalancée par des facteurs liés au mode de vie ou par des interventions thérapeutiques lorsque cela est recommandé. La stimulation non invasive du nerf vague (nVNS) possède des propriétés anti-inflammatoires bien établies via l’activation de la voie cholinergique, et a prouvé sa capacité à réduire l’inflammation chez certaines populations de patients cliniquement sensibles.
Dans des états pathologiques et physiologiques complexes, tels que les maladies liées à l’inflammation, les thérapies ciblant un seul mécanisme peuvent ne pas être pleinement efficaces si elles ne prennent pas en compte le réseau sous-jacent d’interactions entre les niveaux génétiques, épigénétiques, transcriptomiques, métabolomiques et phénotypiques imbriqués. Une approche systémique multimodale est probablement la plus appropriée pour ouvrir la voie à une ère de soins plus personnalisés.
Références :
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How to Get the Best From Your Immune System
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