Polyarthrite rhumatoïde : nouvelles pistes thérapeutiques
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Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Responsable de la recherche translationnelle chez Parasym. Éditrice : Dr Greta Dalle Luche, PhD, Responsable R&D |
Polyarthrite rhumatoïde : nouvelles voies thérapeutiques à la croisée de la psychoneuroimmunologie
La coexistence de maladies inflammatoires à médiation immunitaire, telles que l’arthrite, avec des troubles affectifs, tels que la dépression, est reconnue depuis longtemps, mais n’a été expliquée que récemment par la possibilité de mécanismes physiopathologiques communs.
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est le type le plus courant d’arthrite auto-immune et l’une des maladies inflammatoires chroniques les plus répandues. La PR est généralement traitée par des thérapies anti-inflammatoires, dont l’inhibition du facteur de nécrose tumorale (TNF) est la pierre angulaire. Le blocage du TNF a historiquement été obtenu par voie pharmacologique et plus récemment par neuromodulation, épargnant aux patients des effets secondaires graves.
Les développements passés et récents dans la compréhension mécanistique et le traitement de la PR ont permis des avancées dans le traitement d’autres maladies auto-immunes ou inflammatoires, y compris la dépression résistante aux traitements. L’histoire du traitement de la PR fournit un exemple pertinent de la façon dont de nouveaux paradigmes mécanistiques peuvent fertiliser différentes spécialités médicales et, surtout, faire une différence dans les soins aux patients.
Polyarthrite rhumatoïde – tableau clinique et diagnostic
La polyarthrite rhumatoïde (PR) s’inscrit dans la catégorie plus large des arthrites qui, de manière similaire aux arthroses, sont des maladies rhumatismales affectant les articulations et se caractérisant par des douleurs accompagnées de raideurs et de limitations des mouvements des articulations touchées.
Il est important de noter que, tandis que l’arthrose est principalement une maladie dégénérative et non inflammatoire, comme le suggère son autre dénomination – « ostéoarthrite » –, les arthrites sont des maladies inflammatoires chroniques d’origine auto-immune qui peuvent se développer chez des personnes de tout âge, y compris chez les enfants.
La PR résulte probablement d’une combinaison d’agressions stochastiques et de facteurs environnementaux aggravants survenant chez un individu génétiquement prédisposé, conduisant à une rupture de la tolérance immunologique et à une inflammation (principalement synoviale).
Comme pour de nombreuses maladies auto-immunes, la PR touche au moins deux fois plus de femmes que d’hommes, avec une prévalence mondiale moyenne de 0,5 % qui varie considérablement selon les pays et les régions (par exemple, les pays d’Amérique du Nord et d’Europe du Nord présentent une prévalence médiane jusqu’à deux fois plus élevée que celle des pays d’Europe du Sud, et les zones urbaines ont une prévalence plus élevée que les zones rurales) et une incidence maximale à l’âge de 50 ans.
Bien qu’elle soit connue pour affecter les articulations, la PR est un syndrome systémique. La principale caractéristique clinique de la PR est le gonflement des articulations, qui reflète une inflammation de la membrane synoviale des articulations touchées.
Le gonflement articulaire peut s’accompagner d’une série de manifestations extra-articulaires, telles que des nodules rhumatoïdes (c’est-à-dire des nodules fermes qui apparaissent sous la peau et surviennent généralement sur des articulations exposées aux traumatismes, comme les articulations des doigts et les coudes), une atteinte pulmonaire (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle), une cardite (inflammation du cœur), une vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins), une athérosclérose accélérée et la dépression.
Bien qu’il n’existe pas de critères diagnostiques pour la PR, le patient typique présente des articulations sensibles et enflées dans un schéma symétrique, une raideur matinale qui s’améliore avec le mouvement et des tests de laboratoire anormaux. Les biomarqueurs typiques de la PR sont le facteur rhumatoïde (un anticorps trouvé chez environ 80 % des patients atteints de PR avancée, mais chez seulement 30 % aux premiers stades de la maladie) et les anticorps contre les peptides cycliques citrullinés (présents chez 60 à 70 % des patients atteints de PR), ainsi que des marqueurs communs d’inflammation chronique tels que l’anémie, l’élévation des niveaux de protéine C-réactive ou la vitesse de sédimentation des érythrocytes.
Blocage du facteur de nécrose tumorale pour traiter l’inflammation : une nouvelle ère commence
D’un point de vue mécanistique, la progression de la PR est entraînée par un environnement inflammatoire régulé par un réseau complexe de cytokines et de chimiokines.
La percée clé dans le traitement de la PR est survenue en 1989, lorsque Brennan et al. ont suggéré pour la première fois que le « facteur de nécrose tumorale » (TNF) pourrait être une cytokine pivot dans la physiopathologie de la PR.
La découverte du rôle essentiel du TNF dans la cascade inflammatoire et l’optimisation d’une méthode de production d’anticorps monoclonaux ont ouvert la voie à une révolution thérapeutique dans le traitement de la PR et, plus tard, d’autres maladies inflammatoires à médiation immunitaire : il a été démontré qu’en bloquant le TNF par infliximab (un médicament commercialisé plus tard sous le nom de Remicade®), il est possible de diminuer de manière spectaculaire la surexpression d’une multitude d’autres cytokines pro-inflammatoires (par exemple, IL-1, IL-6, GM-CSF, IFN-γ.).
La découverte de l’infliximab, alors connu simplement sous le nom de cA2, a confirmé l’hypothèse selon laquelle l’inflammation à l’origine de la PR est médiée par le TNF et peut être supprimée par son blocage. L’infliximab a été l’un des premiers anticorps monoclonaux à établir la preuve de principe de leur utilisation comme thérapies hautement ciblées dans les maladies inflammatoires à médiation immunitaire.
Le blocage du TNF a montré une grande efficacité pour contrer la pathogenèse et les aspects cliniques de la PR, y compris la dépression – sa comorbidité la plus fréquente. Il est connu que l’inflammation peut avoir des effets multisystémiques sur le corps humain, incluant des manifestations du système nerveux central (SNC) et des troubles de l’humeur (Inflammation – Une arme à double tranchant). Plus précisément, des cytokines pro-inflammatoires telles que le TNF, l’interleukine (IL)-1, l’IL-6 et l’IL-18 ont été reconnues pour leur rôle dans le développement de certains types de douleurs et de dépression.
Les cytokines et les chimiokines participent à la sensibilisation centrale (c’est-à-dire augmentation de la réactivité des nocicepteurs dans le système nerveux central) qui entraîne une douleur persistante et une détresse psychologique, un phénomène qui n’est pas exclusif à l’arthrite chronique induite immunologiquement, mais qui a également été documenté dans la goutte et les maladies articulaires dégénératives.
D’un autre côté, l’association entre la PR et la dépression n’est pas unidirectionnelle et il a été observé que la dépression précède souvent l’apparition de l’arthrite. Ces données soutiennent l’utilisation d’agents biologiques (par ex. anticorps anti-TNF) et, plus largement, d’approches anti-inflammatoires dans (au moins un sous-groupe de) dépressions résistantes au traitement.
Algorithme thérapeutique actuel
Aujourd’hui, les algorithmes thérapeutiques de la PR impliquent la mesure de l’activité de la maladie à l’aide d’indices composites. Puisque l’inflammation est au sommet des événements cliniques (c’est-à-dire qu’elle entraîne des lésions, une altération fonctionnelle et des comorbidités), son inversion est la principale cible thérapeutique.
La base du traitement est constituée d’une catégorie de médicaments appelés « médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie » (DMARDs). Ceux-ci comprennent des médicaments synthétiques conventionnels, tels que le méthotrexate, le léflunomide, la sulfasalazine et l’hydroxychloroquine, ainsi que les DMARDs dits ciblés, qui incluent des anticorps monoclonaux dirigés contre des cytokines ou des récepteurs exprimés sur les leucocytes (par ex. TNF, IL-6, récepteur soluble du TNF, CD20) et des inhibiteurs de la famille des tyrosines kinases Janus.
Par des mécanismes différents, tous les DMARDs conduisent à une diminution du recrutement des leucocytes dans l’articulation et à une réduction de l’inflammation synoviale, ce qui contribue finalement à prévenir les lésions articulaires chez les patients atteints de PR. Alors que les DMARDs synthétiques conventionnels sont généralement moins spécifiques et présentent un indice thérapeutique étroit (une plage de doses limitée dans laquelle un médicament est efficace sans effets indésirables inacceptables), les agents biologiques et les inhibiteurs de kinases sont moins accessibles en raison de leurs coûts relativement élevés.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont également utilisés, mais ils ne préviennent pas les séquelles à long terme de la PR. Les glucocorticoïdes, en revanche, peuvent avoir des effets symptomatiques et modificateurs de la maladie rapides, mais entraînent des effets secondaires significatifs à long terme, tels que des troubles cardiovasculaires, des infections et l’ostéoporose.
Nouvelles voies thérapeutiques pour traiter la PR et potentiellement d’autres maladies inflammatoires à médiation immunitaire
Bien que les perspectives actuelles soient favorables pour la plupart des patients atteints de PR, beaucoup ne répondent toujours pas aux traitements disponibles. Par conséquent, de nouvelles thérapies sont urgemment nécessaires.
La stimulation du nerf vague (VNS) constitue une voie très prometteuse. Au-delà de sa capacité à améliorer le tonus vagal, la VNS présente des propriétés anti-inflammatoires et analgésiques via une boucle complexe appelée voie anti-inflammatoire cholinergique (CAP). L’activation du CAP par la VNS entraîne une diminution des cytokines inflammatoires, y compris le TNF, produisant des effets anti-inflammatoires ciblés. De par cette action, la VNS est devenue une nouvelle voie thérapeutique dans plusieurs troubles systémiques inflammatoires ou douloureux, tels que la fibromyalgie, les maladies inflammatoires de l’intestin et la dépression.
Ayant été précurseur dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, la PR a été la première maladie musculosquelettique où la VNS a démontré une preuve de concept. Plusieurs petites études pilotes ouvertes ont montré que la VNS, qu’elle soit invasive ou transcutanée, est associée à une diminution significative de l’activité de la maladie de la PR, mesurée cliniquement par des réductions significatives du DAS28-CRP et des articulations enflées. Il est important de noter que l’approche non invasive était moins coûteuse et beaucoup mieux tolérée, avec peu d’effets indésirables, aucun n’étant grave et tous résolus sans intervention.
Par la suite, des études sur d’autres syndromes auto-immuns inflammatoires ont montré que la VNS pouvait limiter la fatigue dans le syndrome de Sjögren et le lupus systémique, ou diminuer la douleur dans la fibromyalgie ainsi que dans l’arthrose érosive de la main. Cependant, certaines questions subsistent, telles que les paramètres de stimulation, la durée du traitement ou la voie de stimulation optimale.
Ces études ouvrent la voie à des études contrôlées randomisées plus vastes afin de mieux déchiffrer l’action du nerf vague sur les mécanismes de la douleur et de mieux déterminer la dose et la fréquence de stimulation VNS dans ces affections musculosquelettiques ainsi que potentiellement dans d’autres maladies inflammatoires et douloureuses.
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