La clé de la fatigue post-virale : mécanismes et traitements potentiels
 |
Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Psychiatre clinicienne Responsable de la recherche translationnelle chez Parasym. |
Avec plus de 4 millions de décès et environ 200 millions de cas confirmés dans le monde en 18 mois, la COVID-19 est la première maladie depuis la pandémie de grippe espagnole à avoir exigé une réponse sanitaire mondiale urgente (Organisation mondiale de la santé, OMS).
Malgré des retards et des désalignements dans la gestion de la réponse de santé publique entre les pays, en août 2021, un total de 4,91 milliards de doses de vaccins ont été administrées, modifiant ainsi la trajectoire de la pandémie.
Même si le nombre quotidien de nouveaux cas de COVID-19 et de décès liés à la COVID-19 pourrait avoir dépassé son pic le plus grave, les effets à long terme de l’infection représentent une préoccupation sanitaire croissante.
Les premiers rapports de symptômes persistants au-delà de l’évolution attendue du virus remontent aux premiers mois de la pandémie. En décembre 2020, le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) a publié une directive reconnaissant que certains patients présentent des symptômes et complications multiorganiques prolongés après la phase aiguë.
Ces séquelles prolongées, appelées “COVID-19 post-aiguë” ou “COVID long”, sont désormais reconnues comme un syndrome fréquent, diagnostiqué aussi bien chez les patients ayant développé une forme sévère que chez ceux ayant eu des cas légers ou asymptomatiques.
On estime que jusqu’à 87 % des patients hospitalisés et environ 35 % des patients traités pour la COVID-19 développent un COVID long, ce qui en fait une menace majeure pour la santé publique.
Symptômes et causes du COVID long
Le COVID long est un syndrome hétérogène associé à divers symptômes chroniques tels que la fatigue, la toux persistante, l’essoufflement, les douleurs musculaires et osseuses, l’enflure des muqueuses nasales, la perte du goût et de l’odorat, les maux de gorge, les palpitations, les maux de tête, l’insomnie, la dysfonction cognitive, les difficultés à rester en position debout et la faiblesse musculaire.
Il est probable que les différences dans les clusters de symptômes soient liées à divers mécanismes biologiques, dont :
- Effet direct de lésions dues à l’infection initiale,
- Présence de réservoirs persistants de SARS-CoV-2 et réponse inflammatoire chronique,
- Dysautonomie par infection des cellules endothéliales, des neurones sympathiques post-ganglionnaires extracardiaques ou du tronc cérébral (Goldstein 2021 ; Proal et VanElzakker 2021),
- Réactivation de pathogènes neurotropes en raison d’une dysrégulation immunitaire causée par la COVID-19, et
- Auto-immunité due au mimétisme moléculaire entre protéines virales et hôtes. Les patients asymptomatiques pendant la phase aiguë et présentant des symptômes chroniques pourraient être plus susceptibles d’abriter des réservoirs persistants, tandis que ceux hospitalisés pourraient souffrir de lésions organiques directes.
Contrairement à l’épidémiologie de la phase aiguë (où les hommes et les plus de 50 ans sont les plus touchés), les patients atteints de COVID long sont souvent relativement jeunes et majoritairement des femmes.
Cette observation soutient l’hypothèse que la réactivité du système immunitaire (inflammation ou auto-immunité) joue un rôle clé dans le développement des symptômes chroniques et doit devenir une cible thérapeutique principale.
Les femmes ont généralement des réponses immunitaires plus fortes que les hommes – probablement en raison d’un avantage évolutif lié à la grossesse – au prix d’une plus grande prévalence des maladies auto-immunes.
Certaines études ont rapporté chez des patientes atteintes de COVID long la présence d’autoanticorps dirigés contre différents tissus, ce qui pourrait expliquer de nombreux symptômes comme la dysfonction cognitive ou la dysautonomie, avec des niveaux d’autoanticorps généralement plus élevés chez les femmes.
De plus, il a été observé que les lymphocytes T – qui détruisent les cellules infectées – sont plus actifs chez les femmes, ce qui contribue à une meilleure réponse initiale. Cependant, les fragments viraux persistants semblent plus susceptibles de provoquer des vagues d’inflammation chronique et des niveaux plus élevés de cytokines chez les femmes, menant à la douleur, la fatigue et le “brouillard cérébral”.
Quel que soit le mécanisme sous-jacent – viral ou immunitaire –, un dysfonctionnement du tronc cérébral semble être un des principaux moteurs des symptômes du COVID long.
Traitements émergents
Au-delà des lésions permanentes, l’infection persistante, l’inflammation chronique et la dysfonction autonome sont des mécanismes pathologiques pouvant être ciblés dans le traitement du COVID long.
En cas d’infection persistante, les patients pourraient être traités avec des antiviraux, comme dans la phase aiguë.
Les conditions auto-immunes ou inflammatoires pourraient être traitées par immunosuppresseurs (stéroïdes, biologiques). D’autres approches non médicamenteuses émergent comme efficaces contre les états hyperinflammatoires.
Les techniques non pharmacologiques comme la neuromodulation permettent d’éviter les effets secondaires iatrogènes des immunosuppresseurs (infections, cancers, maladies cardiovasculaires, aplasie médullaire) et sont beaucoup moins coûteuses que les biologiques.
La littérature a montré que le système nerveux autonome, et le nerf vague en particulier, surveille l’inflammation systémique par un réflexe et peut activer un signal anti-inflammatoire neuronal.
Le nerf vague peut moduler à la fois des actions autonomes et anti-inflammatoires, grâce à ses fibres afférentes parasympathiques et via l’activation de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et l’inhibition de la libération du TNF-alpha par les macrophages spléniques.
Cet effet anti-TNF-alpha a été étudié dans des maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique. La stimulation électrique du nerf vague a été approuvée pour l’épilepsie réfractaire (1997) et la dépression chronique (2005).
Cliniquement, la VNS peut être obtenue par voie pharmacologique ou électrique, de manière invasive (stimulation cervicale) ou non invasive (oreille, électroacupuncture).
La technologie de Parasym cible la branche auriculaire du nerf vague qui projette vers le tronc cérébral. Cette approche a montré cliniquement qu’elle pouvait moduler en toute sécurité le système nerveux autonome, réduire l’inflammation systémique et diminuer l’inductibilité de la fibrillation atriale.
Ces résultats cliniques positifs sur deux mécanismes dominants du COVID long suggèrent l’importance d’explorer cette approche non invasive et non médicamenteuse comme alternative aux traitements conventionnels par immunosuppresseurs ou biologiques, qui comportent des effets secondaires redoutés.
Parasym et le COVID long
Une étude récente menée avec la Human Waves Clinic et l’Université libre de Bruxelles a évalué la neurotechnologie propriétaire de Parasym chez des patients atteints de COVID long. Les résultats ont montré des améliorations physiologiques et qualitatives, notamment de la fatigue, de la dépression et des symptômes regroupés du COVID long, ainsi que du tonus autonome et de la force de préhension. Parasym collabore désormais avec des centres de recherche de premier plan sur la dysfonction autonome pour mener des essais randomisés de plus grande envergure, avec l’objectif de fournir un traitement sûr et efficace aux patients souffrant du COVID long.
Conclusion
Après l’urgence publique provoquée par l’infection aiguë à la Covid-19, le syndrome du Long-COVID émerge comme un nouveau défi de santé publique qui nécessite des efforts supplémentaires en termes de compréhension physiopathologique et d’approches thérapeutiques.
Des découvertes récentes soulignent l’importance de l’hyperinflammation et de la dysautonomie, indiquant l’utilité des approches neuromodulatoires non invasives.
À propos de l’auteur
Dr Elisabetta Burchi, MD, PhD, MBA
Le Dr Burchi est psychiatre clinicienne, experte en neuromodulation et responsable de la recherche translationnelle chez Parasym. Ses travaux postdoctoraux, menés à l’Albert Einstein College of Medicine, NY, USA, ont porté sur des approches thérapeutiques neuromodulatoires innovantes.
Références :
Organisation mondiale de la santé, Tableau de bord Covid-19
COVID-19 rapid guideline: prise en charge des effets à long terme de la Covid-19. Recommandation NICE [NG188] Publiée : 18 décembre 2020
Pourquoi les femmes sont-elles plus sujettes au long Covid ?, The Guardian, 13/6/2021 https://www.theguardian.com/society/2021/jun/13/why-are-women-more-prone-to-long-covid
Proal AD et VanElzakker MB (2021) Long COVID ou séquelles post-aiguës de la COVID-19 (PASC) : un aperçu des facteurs biologiques pouvant contribuer aux symptômes persistants. Front. Microbiol. 12:698169
Fudim M, Qadri YJ, Ghadimi K, MacLeod DB, Molinger J, Piccini JP, Whittle J, Wischmeyer PE, Patel MR, Ulloa L. Implications pour la thérapie de neuromodulation afin de contrôler l’inflammation et les dysfonctionnements organiques associés à la COVID-19. J Cardiovasc Transl Res. 2020 Dec;13(6):894-899
Bonaz B, Sinniger V et Pellissier S (2021) Potentiel thérapeutique de la stimulation du nerf vague pour les maladies inflammatoires de l’intestin. Front. Neurosci. 15:650971.
Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P, et al. Dysfonction autonome dans le "long COVID" : fondements, physiologie et stratégies de prise en charge. Clin Med (Lond). 2021;21(1):e63-e67. doi:10.7861/clinmed.2020-0896
Raveendran, A. V., Jayadevan, R., & Sashidharan, S. (2021). Long COVID : un aperçu. Diabetes & Metabolic Syndrome, 15(3), 869–875. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2021.04.007
Proal, A.D. et VanElzakker, M.B., 2021. Long COVID ou séquelles post-aiguës de la COVID-19 (PASC) : un aperçu des facteurs biologiques pouvant contribuer aux symptômes persistants. Frontiers in Microbiology, 12, p.1494.
Avertissement : Veuillez noter que Parasym ne fournit pas de conseils médicaux. Les informations fournies ne sont pas destinées à remplacer les soins ou les conseils de votre médecin ou d’un professionnel de santé qualifié. Consultez toujours votre médecin pour tout diagnostic et traitement de maladies ou affections, y compris pour tout changement à votre prise en charge médicale.