Dr. David Strain en Long-COVID-therapie
Over
In deze aflevering spreken we met dr. David Strain, hoofd Long-COVID bij de British Medical Association en een belangrijk lid van de Long-COVID Taskforce van de NHS.
Dr. Strain bespreekt het ontstaan van Long-COVID en opvallende observaties die wijzen op mogelijke oorzaken en, belangrijk, op op bewijs gebaseerde behandelopties.
Hij bespreekt wat mensen volgens patiëntenenquêtes heeft geholpen om verlichting van hun symptomen te krijgen. Ook komt het onderzoek naar immuunmodulerende geneesmiddelen aan bod – hun kosten, schaal- en toegankelijkheidsuitdagingen. Hij sluit af met een toelichting op neuromodulatie en hoe onderzoek significante verbetering heeft laten zien in symptomen zoals brain fog, post-exertionele malaise en myalgie, waarmee het zich aandient als een zeer aantrekkelijke behandeling voor Long-COVID.
Gast
Dr David Strain
Senior Clinical Lecturer aan de University of Exeter Medical School
Hoofd Long-COVID, British Medical Association
Lid van de NHS Long-COVID Taskforce
Host
Dr Elisabetta Burchi
Klinisch psychiater
Parasym/Nurosym
Interview
Dr Elisabetta Burchi 0:00
Welkom, dr. Strain. Hartelijk dank dat u bij ons bent.
Vandaag gaan we het hebben over long-COVID. Dr. Strain is vanaf het allereerste begin van de pandemie betrokken geweest bij de COVID-19-respons en werkt samen met de NHS in de COVID-19 Taskforce, dus hij is de perfecte persoon om op dit moment mee te spreken.
Dus, dr. Strain, kunt u ons iets vertellen over long-COVID? Iedereen kent COVID-19 natuurlijk. Maar hoe zit het met long-COVID?
Dr David Strain 1:00
Het is een zeer interessante aandoening. In eerste instantie zagen we deze ergens rond juni, juli, na de eerste COVID-golf in het VK.
De term long-COVID werd eigenlijk bedacht door een archeologe van UCL, afkomstig uit Lombardije. Zij liep COVID op tijdens de eerste golf en in mei van dat jaar begon ze te tweeten over deze aanhoudende symptomen.
Het beeld lijkt sterk op chronisch vermoeidheidssyndroom of myalgische encefalomyelitis. Het lijkt niet gerelateerd aan de ernst van de oorspronkelijke COVID-infectie: het kunnen mensen zijn met een zeer milde acute infectie.
Maar in de daaropvolgende weken en maanden beginnen ze deze post-exertionele malaise te merken. Ze doen een vorm van activiteit en voelen zich daarna buitensporig uitgeput.
Daarnaast beschrijven mensen pijn op de borst, hartkloppingen, aanhoudende hoest en kortademigheid. Bij mensen die op de intensive care hebben gelegen met een zeer ernstig geval van COVID, was dat bijna te verwachten – als je een paar weken op de IC hebt gelegen, is het logisch dat het weken tot maanden duurt voordat je herstelt. Maar de echte verrassing waren de mensen die in het begin slechts een zeer milde infectie hadden.
Ik begon ze rond juni, juli te zien: ze werden verwezen naar onze kliniek voor chronisch vermoeidheidssyndroom of naar de ME-zorg, omdat ze precies op die patiënten leken – gegeneraliseerde pijn en spierpijn, hartkloppingen, onverklaarde vermoeidheid, niet-verkwikkende slaap.
En het kernsymptoom dat bij long-COVID naar voren kwam, en veel minder prominent is bij CVS, was de brain fog: moeite met focussen, moeite met concentreren, waardoor mensen zich niet langer dan zo’n 20 minuten konden concentreren.
Ze konden een gesprek niet volhouden, laat staan een volledige werkdag. En dat was eigenlijk de situatie vanaf juni tot aan oktober, november, toen binnen de NHS werd erkend dat dit een groot probleem zou worden dat moest worden aangepakt.
Dr Elisabetta Burchi 3:21
Een noodsituatie, eigenlijk.
Dus het is erg interessant dat dit syndroom niet samenhangt met de ernst van de acute ziekte.
En ik heb inderdaad gelezen dat, terwijl ernstige COVID-19 vaker voorkomt bij mannen boven de 65, het bij long-COVID zo is dat juist jongere en vrouwelijke mensen gevoeliger lijken om het te ontwikkelen – misschien omdat het immuunsysteem betrokken is.
Dr David Strain 4:06
Dat zagen we vrij vroeg al.
Bij de acute COVID-fase, zoals u zegt, ging het vooral om oudere mensen, om mannen meer dan vrouwen, mensen met complexe comorbiditeiten – veel diabetes, veel hartziekten – daarmee had je een hoog risico op ernstige COVID.
Bij long-COVID, in de eerste groep mensen die we herkenden, waren het vooral jonge, fitte vrouwen: vrouwen in de twintig of dertig.
Ze hadden geen andere morbiditeit of comorbiditeiten, waren verder volledig gezond en werden hier heel hard door geraakt.
Als we het nu verder volgen, zien we dat het niet zo zwart-wit is als het in het begin leek. In het begin was het 80% vrouwen en 20% mannen, nu is dat ongeveer 60/40.
Dus er is nog steeds een overgewicht van vrouwen. En het percentage lijkt rond de 10% tot 15% te liggen, vrijwel ongeacht de leeftijd; de enige echte daling zien we bij jongere patiënten, onder de 15 jaar, waar de frequentie lijkt af te nemen. Maar grofweg is het die 10 tot 15%.
Over de hele linie vrouwen meer dan mannen, en er lijken geen duidelijke comorbiditeiten te zijn die je predisponeren. De enige uitzondering lijkt hooikoorts of astma te zijn; dat geeft een iets hoger risico.
Maar opnieuw: we weten niet 100% zeker of dat werkelijk zo is, of dat het gewoon mensen zijn die eerder iets merken. We denken dat dit beeld goed past bij een onderliggend auto-immuunproces.
En we zien ook vaak dat mensen die gevoelig zijn voor auto-immuunziekten zoals astma en psoriasis op de langere termijn erger getroffen lijken – na drie maanden is er weinig verschil, maar als je naar acht tot twaalf maanden kijkt, lijkt het beeld erg op andere auto-immuunziekten.
Als je bijvoorbeeld kijkt naar de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis of coeliakie, zie je ook een oververtegenwoordiging van vrouwen, en een bepaalde verder gezonde groep die het krijgt.
Opmerkelijk is ook dat er een genetische component lijkt te zijn. Ik heb families gezien waarbij moeder en dochter naar de kliniek werden verwezen, of moeder en zoon.
Vaak met een leeftijdsverschil van 20–30 jaar en meestal niet eens in hetzelfde huishouden. Dat zou toeval kunnen zijn, maar het feit dat we mensen hebben die niet in hetzelfde huis wonen en beide getroffen zijn, wijst meer op een genetische component.
We doen ook onderzoek naar de genetica van long-COVID en proberen dat te koppelen aan andere genetische aandoeningen. Er loopt bijvoorbeeld een studie, DecodeME, die naar de genetica van myalgische encefalomyelitis kijkt.
Wij voeren een studie uit, Sano Gold – een genetische studie van Sano – naar de genetica van long-COVID. Het idee is dat we over een paar maanden samen gaan zitten om de data die wij krijgen te vergelijken met de data die zij krijgen, om te zien of er een predispositie is.
We hebben een paar verrassende gevallen gezien waarin familieleden long-COVID hadden zonder bloedverwantschap. We hebben bijvoorbeeld enkele echtparen gehad die het allebei kregen.
En zelfs een Olympisch team, waarbij het hele team COVID opliep en vervolgens iedereen in dat team long-COVID ontwikkelde. Er was geen enkele bloedverwantschap, maar het waren atleten die heel zwaar trainden, en ze kregen het allemaal.
Dat brengt ons in een positie waarin we het niet precies weten: is er een omgevingsfactor?
Zou het kunnen dat dit mensen zijn die doorgetraind hebben in plaats van rust te nemen, en dat dat op een of andere manier deze immuunrespons heeft getriggerd? Of zou het zelfs de microbiota kunnen zijn – de bacteriën in onze darmen – en we weten dat het virus ons infecteert; het is theoretisch mogelijk dat het virus ook bepaalde darmbacteriën infecteert.
En als je een specifiek type bacterie in de darm hebt, en dat is natuurlijk eerder gedeeld binnen hetzelfde huishouden via voeding, dan zou er een nutritioneel element kunnen zijn. Dat zijn allemaal dingen die we verder onderzoeken.
Dr Elisabetta Burchi 8:39
Dat is geweldig.
Er zijn dus veel verschillende hypothesen waar jullie over nadenken en die jullie onderzoeken.
Wat betreft de pathofysiologie van long-COVID is op dit moment waarschijnlijk de meest onderbouwde dat het immuunsysteem duidelijk betrokken is – vanwege de grotere reactiviteit die vrouwen hebben, zoals u aangaf – of misschien is er een reactivatie van het virus omdat het in reservoirs aanwezig blijft.
Dus jullie volgen verschillende sporen, en misschien speelt de microbiota in de darm ook een rol, dus er zijn andere factoren, omgevingsfactoren, zoals bij elke ziekte.
Maar, dr. Strain, terwijl we nog verschillende hypothesen verkennen, hoe is de huidige stand van zaken wat betreft behandelopties?
Dr David Strain 9:50
Behandelopties zijn ongelooflijk lastig, omdat we, om te beginnen, nog steeds niet echt de natuurlijke geschiedenis van de ziekte kennen.
We weten niet of dit een relapsing-remitting aandoening is, of een aandoening die langdurig blijft voortbestaan, of een aandoening die om onduidelijke redenen spontaan herstelt.
Dus we kijken naar allerlei opties die beschikbaar zijn en proberen parallellen te trekken met andere ziekten.
Toen we bijvoorbeeld met de vaccinatiecampagne begonnen, kregen we veel anekdotische berichten: sommige mensen zeiden dat de vaccinatie hen slechter maakte, anderen zeiden dat het hen beter maakte.
Daarom deden we een enquête onder ruim 1.000 mensen om te achterhalen welk effect de vaccinatie op hen had.
Ik benadruk dat het een enquête was – dus op geen enkele manier gerandomiseerd, iedereen kreeg sowieso een vaccin. Maar we zagen dat zo’n 57% tot 64%, afhankelijk van welk vaccin men kreeg, aangaf dat al hun symptomen verbeterden.
Slechts een heel klein deel gaf aan dat hun symptomen op de langere termijn erger werden. Dat wees er opnieuw op dat er mogelijk sprake is van immuunmodulatie.
Maar de vraag is dan: hoe doen we daar een studie naar? Het zou volledig onethisch zijn om sommige mensen geen vaccin te geven; vaccinatie is samen met de andere maatregelen de beste route uit de pandemie.
Dus er is een mogelijkheid dat we in de toekomst naar herhaalde vaccinatie kijken. Maar we zagen in die enquête ook andere zaken: we vroegen mensen simpelweg wat voor hen werkte.
Een groot aantal mensen zei: ‘Het spijt me, niets werkt voor mij. Ik heb dit geprobeerd, ik heb dat geprobeerd, niets helpt.’
En veel mensen rapporteerden antihistaminica – simpele loratadine of famotidine, antihistaminica die ook bij ME of chronisch vermoeidheidssyndroom worden gebruikt – die ze hadden geprobeerd en die leken te helpen.
Anderen hadden van alles uitgeprobeerd: multivitaminen, N-acetylcysteïne (NAC), colchicine – soms toevallig, omdat ze het voor jicht gebruikten en merkten dat ook hun hartkloppingen en pijn op de borst wegtrokken.
Het grote probleem is volgens mij dat we de natuurlijke geschiedenis van de ziekte niet kennen.
Als je bijvoorbeeld naar onze vaccinenquête kijkt: de meeste respondenten hadden al zes tot negen maanden long-COVID. Op het eerste gezicht maakt dat het onwaarschijnlijk dat hun symptomen precies een week na de vaccinatie spontaan zouden verbeteren – al is het zeker niet onmogelijk.
Daarnaast is het hele doel van vaccinatie om een immuunrespons op te wekken.
Als dit een auto-immuunziekte is, zou vaccinatie sommige mensen slechter kunnen maken als zij al een auto-immuunrespons of auto-antilichamen hebben – of worden die auto-antilichamen misschien juist onderdrukt doordat er een heleboel antilichamen tegen het spike-eiwit worden gemaakt, waardoor de andere antistoffen tegen spike- of nucleocapside-eiwitten worden weggeconcurreerd?
Er zijn zó veel onbeantwoorde vragen. Maar dit is een ziekte waarbij we niet kunnen wachten tot we de perfecte verklaring voor de oorzaak hebben.
In de praktijk denk ik dat we waarschijnlijk drie of vier verschillende types long-COVID gaan identificeren, met drie of vier verschillende oorzaken. Als we wachten tot we de oorzaak met zekerheid kennen, komen we nooit toe aan het testen van therapieën.
Er komt dus steeds meer nadruk te liggen op: “Oké, jullie doen het werk om de onderliggende oorzaak te vinden, wij doen het werk om te ontdekken wat voor welke mensen werkt.” En we verzamelen zorgvuldig zo veel mogelijk details over de mensen die we behandelen.
Stel dat we een gerandomiseerde gecontroleerde trial met loratadine doen; dan verzamelen we zoveel mogelijk gegevens: bloedtesten, MRI-scans, genetische gegevens.
En als dan blijkt dat de helft van de mensen beter wordt en de andere helft niet, dan weten we hoe we verder moeten.
Dat is een van de moeilijkheden bij dit soort studies: we moeten er een extra laag complexiteit aan toevoegen. Omdat het waarschijnlijk om twee of drie verschillende aandoeningen met een vergelijkbare presentatie gaat, eindigen we waarschijnlijk met een populatie waarin de helft reageert en de andere helft niet.
En we moeten proberen te achterhalen wie de responders zijn en wie de non-responders.
Dr Elisabetta Burchi 14:25
Dus eigenlijk is long-COVID een heterogeen syndroom. We zullen de fenotypes moeten onderscheiden en, vanuit het perspectief van natuurlijke geschiedenis en pathofysiologie, moeten begrijpen wat erachter zit, en dan de therapie daarop afstemmen.
Maar we kunnen ons niet veroorloven om echt te veel tijd te verliezen. Dus we moeten misschien een trial-and-error-benadering gebruiken om te zien wat werkt en wat niet.
In uw ervaring, en op basis van wat u uit de literatuur en studies weet: zijn er consistente bevindingen bij deze mensen, bijvoorbeeld in bloedonderzoek?
Is er iets van een gemeenschappelijke noemer die bij al deze patiënten aanwezig is?
Dr David Strain 15:33
Er zijn enkele aanwijzingen.
We zagen bijvoorbeeld een uitstekende casusreeks uit België, waarin 352 mensen werden gevolgd die positief getest waren op COVID. Daarbij werd alles meegenomen, inclusief de immunoglobulinen die ze maakten tijdens de acute infectie, en ze werden volledig gevolgd.
Het bleek dat de belangrijkste voorspeller hoge niveaus van IgM en IgG waren op het moment van de initiële infectie, wat past bij een auto-immuunproces.
Er is prachtig werk uit Imperial College in Londen waaruit blijkt dat er auto-antilichamen aanwezig zijn bij mensen met long-COVID die niet voorkomen bij mensen die wel positief testten maar géén long-COVID hebben. Ze kunnen ons nog niet precies vertellen waartegen die auto-antilichamen zich richten.
We zien ook andere anekdotische gegevens. U hebt misschien gelezen over een monoklonaal antilichaam gericht tegen een van de guanosinereceptoren, dat long-COVID binnen een uur leek te genezen.
Dat is natuurlijk enorm interessant als het waar is. Monoklonale antilichamen hebben de reputatie extreem duur te zijn, maar als zoiets uiteindelijk in massaproductie wordt gebracht voor een aandoening die miljoenen mensen treft, zal dat de prijs drukken.
Bovendien is dit een ziekte die mensen weg houdt van werk, van de arbeidsmarkt, van de zorg voor kinderen, van hun verantwoordelijkheden, hun opleiding – al die aspecten.
Dus zelfs als het duur is om te produceren, zou het maatschappelijk gezien enorm kosteneffectief zijn, omdat het jonge volwassenen de kans geeft om weer aan het werk te gaan en belasting te betalen – en zo kijkt de overheid hier uiteindelijk ook naar.
Maar dit alles bevindt zich nog in een sterk experimentele fase. In het geval van dat monoklonale antilichaam was het bijvoorbeeld n=1, en men kon bij die ene patiënt heel overtuigend laten zien dat zijn of haar long-COVID vrijwel onmiddellijk verdween.
Een andere groep in de VS heeft monoklonale antilichamen gebruikt bij een populatie van 12 mensen. Daarbij werden alle twaalf beter, in uiteenlopende mate. Dat zijn indrukwekkende resultaten wanneer het werkt. Maar op basis van 10 of 12 mensen gaan we natuurlijk niet meteen tot massaproductie over.
Daarom hebben we echt deze vervolgstudies nodig.
Dr Elisabetta Burchi 18:05
Dus in de pijplijn hebben we vooral immunotherapieën, met als kanttekening dat ze erg duur zijn en waarschijnlijk niet schaalbaar.
Ik zou graag uw mening horen over het volgende: we hebben het gehad over ontstekingsprocessen en deze reactiviteit van het immuunsysteem, die duidelijk betrokken is bij de pathofysiologie, ook al weten we nog niet precies hoe.
We hebben dus immuunmodulerende medicijnen, maar we zouden ook aan neuromodulatie kunnen denken als een mogelijke benadering – ik denk aan stimulatie van de nervus vagus.
Bij Parasym zijn we deze weg ingeslagen. We hebben een pilotstudie uitgevoerd waaruit bleek dat gerichte vagusnervestimulatie met Nurosym verbetering gaf van objectieve en subjectieve symptomen bij long-COVID. En we zijn van plan een gerandomiseerde klinische studie uit te voeren bij Imperial in Londen. Wat vindt u van neuromodulatie, na alles wat u zo goed heeft uitgelegd over long-COVID?
Dr David Strain 19:35
Zoals u zegt, lijkt immuunmodulatie de gouden standaard om de onderliggende oorzaak aan te pakken.
Maar zoals u ook aangaf, zal het waarschijnlijk niet schaalbaar of betaalbaar zijn.
En bij een ziekte die over de tijd lijkt te verbeteren, willen we in de eerste plaats de symptomen zo snel mogelijk onder controle krijgen.
Eigenlijk is de enige gerandomiseerde gecontroleerde trial die ik tot nu toe heb gezien, gericht op zingen – een heel interessante studie. Het ging om zangles en diepe ademhaling, en die liet vrij snel voordelen zien.
Er was een vergelijkbare studie naar yoga; daar lieten meditatie en oefeningen de symptomen ook snel verbeteren. Men veronderstelde daarbij: “Oké, ze doen ademhalingsoefeningen, ze zingen, dat zal de ademhaling verbeteren.”
Als vooral de ademhalingssymptomen zouden verbeteren, zou ik het daarmee eens zijn. Maar het waren juist de kernsymptomen zoals brain fog, post-exertionele malaise en myalgie die het meest verbeterden.
Dat komt niet alleen door ademhalingsoefeningen. We weten echter dat gecontroleerde ademhaling en zingen sterke stimulatie van de nervus vagus geven – net als gecontroleerde ademhaling in yogalessen.
Wat u voorstelt is: laten we de tussenstap eruit halen. Laten we mensen die niet in staat zijn – of niet fit genoeg zijn – om naar zangles te gaan, en die de energie niet hebben voor een yogales, direct vagusnervestimulatie geven en kijken of we daarmee hetzelfde effect kunnen bereiken.
Biologisch gezien klinkt dat heel logisch en plausibel. Het past ook bij observaties elders. Bij ME zien we bijvoorbeeld een hyperadrenergische toestand bij mensen die crashes hebben.
Daarom lijkt een vagusstimulator een verstandige keuze bij die patiënten.
En bij long-COVID, in dezelfde groep, zou vagusnervestimulatie een zeer aantrekkelijke optie zijn, in het bijzonder voor de zwaarst getroffen patiënten.
Dr Elisabetta Burchi 21:48
Precies, zeker als die stimulatie uitwendig en niet-invasief kan zijn.
Bij Parasym hebben we bijvoorbeeld een niet-invasief apparaat dat aan het oor wordt geplaatst.
Dat zou een optie kunnen zijn voor die subgroep patiënten met dysautonomie, bij wie de hyperinflammatoire toestand verbonden is met een disfunctie van het parasympathische systeem.
Samenvattend: hoe zou u zeggen dat we er nu voor staan?
Dr David Strain 22:32
Op dit moment hebben we een ziekte waarvan we de natuurlijke geschiedenis niet echt kennen, waarvan we de onderliggende oorzaak niet precies weten en waarvan we eigenlijk ook niet weten wat de beste behandeling is.
We hebben heel weinig sluitende gegevens over wat de beste manier is om deze aandoening te behandelen. Tegelijkertijd treft ze honderdduizenden mensen (in het VK alleen al), van wie velen wanhopig op zoek zijn naar elke vorm van oplossing.
Het idee dat u naar voren brengt – vagusnervestimulatie, vooral in een niet-invasieve vorm – is daarom uiterst aantrekkelijk; het is iets wat relatief eenvoudig uit te proberen is.
Omdat we geen medicijnen toedienen, zijn er veel minder zorgen over interacties en is de regulatoire drempel lager.
Als het half zo effectief is als de zang- of yogalessen, zou het al duizenden mensen die geen toegang hebben tot die vormen van therapie onmiddellijke verlichting kunnen geven, en wordt het een zeer aantrekkelijke optie voor symptoomcontrole.
Het zou zelfs meer dan symptoomcontrole kunnen zijn: mogelijk reguleert vagusnervestimulatie de immuunrespons naar beneden en pakt het de onderliggende oorzaak aan.
Maar voor de duizenden mensen met deze ziekte maakt het uiteindelijk niet uit hoe ze beter worden – zolang ze maar beter worden.
Dr Elisabetta Burchi 23:52
Dat klopt volledig, want de stimulatie kan niet alleen de pathofysiologie beïnvloeden door directe stimulatie van het systeem, maar ook via effecten op de hypothalamus-hypofyse-bijnieras en TNF-alfa en allerlei andere routes.
Maar u hebt gelijk: zolang patiënten verbetering ervaren, maakt het ze niet uit hoe het precies gebeurt – als het maar gebeurt.
Laten we dus doorgaan met het onderzoek en hopen dat we deze nieuwe noodsituatie kunnen aanpakken, na al het succes dat we met de vaccins hebben gehad.
Dr David Strain 24:43
Een van de voordelen die we bij long-COVID hebben, is dat er – zoals gezegd – duizenden patiënten zijn die dolgraag aan studies willen deelnemen en graag hun ervaringen delen.
En als we bij hen verbetering kunnen laten zien, als we hen via welke route dan ook beter kunnen laten voelen, zullen ze heel bereidwillig bloed afstaan, hun ontstekingsmarkers laten bepalen… We kunnen bijna zeggen: “We gaan eerst kijken of u beter wordt, en áls dat zo is, gaan we vervolgens proberen te achterhalen hóe en waarom u beter bent geworden.”
Maar dat ze zich beter voelen, is uiteindelijk het enige dat voor hen telt.
Dr Elisabetta Burchi 25:17
Absoluut. Hartelijk dank.