Hälso- och sjukvård på en ny front: att behandla åldrande som en modifierbar riskfaktor
 |
Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Translational Research Lead at Parasym. Editor: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Head of R&D |
Under de senaste decennierna har medicinen genomgått en gradvis omvandling från att i allmänhet vara ”sjukdomsorienterad” och fokuserad på behandling av sjukdomar till att bli mer holistiskt intresserad av riskfaktorer och förebyggande av sjukdomar. Även om detta perspektivskifte ännu inte fullt ut har implementerats i klinisk praxis, kan forskning och samtida kultur redan ha rört sig vidare. Numera strävar många efter en ”positiv medicin” som inte bara återställer, utan också främjar individers välbefinnande genom att stärka deras självförmåga mot ett hälsosammare och till och med lyckligare liv. Vid denna nya gräns för hälsovården finns det tvärvetenskapliga området gerovetenskap som studerar de tillstånd som är förknippade med åldrande med målet att förlänga de friska och aktiva levnadsåren.
Är åldrande ett irreversibelt fenomen? Gerovetenskapens uppdrag
Senescens, det vill säga ökningen av sannolikheten att en organism förlorar funktionalitet med åldern, har alltid ansetts vara ett biologiskt irreversibelt fenomen. Följaktligen har åldrande aldrig betraktats som en sjukdom, trots att det visat sig vara en stor riskfaktor för många sjukdomar (inklusive hjärt-kärlsjukdomar och cancer) som alla direkt relaterar till en försämrad livskvalitet och en ökad risk för dödlighet.
Nyare experimentella data har kompletterat denna epidemiologiska evidens och visat ett orsakssamband mellan åldrande och den ökade förekomsten av kroniska åldersrelaterade sjukdomar (ARD). Ny evidens pekar på en gemensam uppsättning grundläggande biologiska mekanismer som ligger till grund för både åldrande och ARD. En viktig konsekvens av denna forskningsinriktning är att bör ett primärt mål för medicinen bli åldrandeprocessen framför de enskilda ARD, vilket borde vara ett legitimt mål för medicinen.
Kronologisk vs biologisk ålder
Som en modern iteration av den urgamla traditionen med livets elixir, visar gerovetenskapen att det är vetenskapligt möjligt att förändra degenerationsförloppet som är inprogrammerat i vår biologi. Denna nya ansats, som ser åldrande som ett reversibelt fenomen och modifierbar riskfaktor, härstammar från en särskild teori känd som ”disposable soma theory”. Kortfattat beskriver teorin åldrande som ett fenotypiskt resultat av den progressiva ansamlingen av molekylär skada som överväldigar cellernas underhållssystem.
Dessa underhållsmekanismer som skyddar den cellulära status quo till viss energikostnad har visat sig kunna påverkas av olika faktorer, från näring till stresshantering. Det är möjligheten att modifiera dessa åldersfaktorer och deras dynamiska samspel, antingen på molekylär, beteendemässig eller miljömässig nivå, som skapar möjligheten att fördröja, kontrollera eller undvika åldersrelaterade sjukdomar och i slutändan åldersfenotypen.
Denna nya förståelse av åldrande har lett till identifiering av biomarkörer som bättre kan användas för att beskriva en individs funktionella kapacitet, välbefinnande och risk för att utveckla ARD och i slutändan ersätta det statiska begreppet kronologisk ålder med det dynamiska begreppet biologisk ålder.
En potentiell biomarkör som fått betydande uppmärksamhet under senare år är DNA-metylering. Uppskattningar av biologisk ålder baserade på kombinationer av metyleringsvärden på specifika platser i genomet (dvs. epigenetiska klockor) har visat sig vara mycket bättre på att förutsäga åldersrelaterade utfall, inklusive allmän dödlighet, hälsosam livslängd, fysisk och kognitiv funktion, än kronologisk ålder och, anmärkningsvärt, att differentiera sjuklighet och dödlighetsrisk bland individer i samma ålder.
Hur man återställer biologisk ålder: potentiella mål och potentiella interventioner
Förekomsten av flera sjukdomar och medicinska tillstånd hos samma person, den så kallade ”multimorbiditeten”, kan ses som ett multisystemmanifestation av ett avancerat åldrande. I detta sammanhang skulle inriktning på bevarade åldringsvägar potentiellt kunna störa behandlingen och förloppet av många kroniska åldersrelaterade kliniska problem. För att uttrycka det som nämnts tidigare, om kronologisk ålder per definition är en envägsvektor, kan biologisk ålder potentiellt modifieras tillsammans med de flesta åldersrelaterade hälsoutfallen.
Denna förväntan stöds av flera studier utförda i modellsystem som har klargjort rollen och plasticiteten hos många åldrande cellulära vägar. Till exempel är Target of Rapamycin (TOR) och insulin-signalvägarna anmärkningsvärt bevarade över stora evolutionära avstånd, och det faktum att inriktning på dessa vägar ökar både livslängd och hälsosam livslängd i modellorganismer har fört fram idén om interventioner på människor.
Andra biomarkörer för åldrande har framkommit från exklusiva långtidsstudier på människor. Det finns starka bevis för att ökad aktivering av pro-inflammatoriska och interferon-vägar ökar biologisk (dvs epigenetisk) ålder i förhållande till kronologisk ålder. På denna grund betraktas ”inflammaging” – ökningen av inflammationsbiomarkörer under åldrande – nu som ett robust kännetecken för accelererat åldrande (Inflammation – A Double-Edged Sword).
Andra studier har lyft fram att åldrande är kopplat till hyperadrenerga tillstånd där obalanser i det autonoma nervsystemets aktivitet fungerar som varningssignal för kärlrisk och är aktören för kärlhälsa. Mått på autonom obalans, såsom minskad hjärtfrekvensvariabilitet (HRV)(Autonom ton och hjärtfrekvensvariabilitet), kan vara biomarkörer för avancerad biologisk ålder. Dålig HRV har erkänts som en relevant faktor i utvecklingen av många olika patologier. Till exempel har konsekvenserna av minskad parasympatisk aktivitet utforskats i stora strokestudier och det har hypoteserats att lång livslängd kan främjas genom att minska sympatisk överaktivitet. Studier på personer över 100 år tyder faktiskt på att hög HRV kan spela en roll i exceptionell livslängd.
Nurosyms neuromodulation av det autonoma systemet har visat sig öka HRV hos friska individer samt i komplexa patientgrupper, inklusive de med allvarliga hjärt-kärlsjukdomar. Neuromodulation av det autonoma nervsystemet verkar vara mest effektivt hos individer med lägre vagal ton, vilket tyder på att det kan ha en övergripande balanserande effekt på det autonoma systemet snarare än en förstärkning av den parasympatiska effekten. Även om det inte är bevisat att ökad HRV leder till ökad livslängd, erkänns fördelarna med autonom ombalansering vid kroniska tillstånd som drivs av autonom dysreglering (såsom hjärtsvikt) i allt större utsträckning.
De skyddande effekterna av den kolinerga antiinflammatoriska vägen som aktiveras under parasympatisk aktivitet har visats i djurmodeller för hjärtinfarkt/ischemireperfusionsskada. Bevis från människor stöder en skyddande roll för vagusnerven vid cancer och särskilt i metastasstadiet, troligen medierad av både minskad oxidativ stress och minskad sympatisk aktivitet.
Ytterligare ny forskning har visat att mänsklig biologisk ålder är känslig för specifika interventioner. Även om de centrala molekylära aktörerna som medierar de skyddande effekterna fortfarande behöver klargöras helt, finns det starka bevis för att kalorirestriktion och livsstilsförändringar som inkluderar motion kan bromsa eller till och med vända den biologiska klockan. Pågående kliniska studier testar Vitamin D, metformin, rapamycin, senolytika, NAD-föregångare och Sirtuin-aktiverande föreningar för deras potential att öka hälsa och livslängd.
Vagal neuromodulation har visat lovande potential som terapeutisk intervention vid kognitiv nedgång genom att reglera cerebral perfusion och förbättra parasympatisk modulering av kardiovaskulära systemet, samt vid cancerprogression genom att minska oxidativ stress, systemisk inflammation, sympatisk aktivitet och öka cellulär immunitet.
Bryan Johnsons projekt Blueprint: att kombinera ålderskontrollerande faktorer
På den komplicerade vägen mot full förståelse av samspelet mellan faktorer som påverkar åldrandeprocessen, kan någon frestas att försöka påskynda översättningen av de senaste fynden till potentiella kliniska och livsstilsinterventioner, samtidigt som forskningsparadigmet både följs och förbises.
Bryan Johnson är en framgångsrik entreprenör, grundare av Braintree Venmo och Kernel, som 2020 lanserade ”Project Blueprint”, ett projekt med målet att avslöja status quo för dagens anti-aging vetenskap. Projektets radikalitet ligger i metodologin: Bryan har samlat ett världsledande team av läkare och forskare för att följa den biologiska kontra kronologiska åldern hos hans egna 78 organ som svar på näringsmässiga, beteendemässiga, farmakologiska och neuromodulatoriska interventioner designade av teamet och baserade på den senaste vetenskapliga evidensen.
Målet är att ta fram en daglig kost- och träningsrutin optimerad för att vända den biologiska åldern på Bryans organ och potentiellt extrapolera en lista med interventioner som andra kan adoptera. I linje med detta mål publicerar Bryan och hans team kontinuerligt hela behandlingsförloppet och testresultaten med full transparens samtidigt som de parallellt producerar en förenklad ”startguide” med kostförslag, tillskott och mätningar för att följa framsteg.
Bryans nuvarande protokoll är rigoröst: det inkluderar strikta riktlinjer för kost (1 977 veganska kalorier per dag fördelade på specifika måltider och recept, 26 tillskott inklusive metformin och mikrodoser av litium), träning (ett timmes långt träningspass bestående av 25 olika övningar), sömn (vid samma tid varje natt, efter två timmar med glasögon som blockerar blått ljus). I syfte att finjustera detta program övervakar Mr Johnson ständigt sina vitala tecken och genomgår dussintals medicinska procedurer. Denna dagliga rutin kompletteras med andra veckovisa procedurer, inklusive dussintals medicinska ingrepp, och specifik träning, såsom ”5 timmars återhämtningsathletträning” där första steget är vagal neuromodulation med Nurosym för det relativa HRV-protokollet.
Bryans resultat från 2 år med Blueprint är imponerande. Förra året minskade han sin epigenetiska ålder med 5,1 år på 7 månader och saktade ner sin åldringshastighet med 28 %, vilket innebär att för varje 365 dagar åldras han bara 277 dagar.
Anmärkningsvärt är att trots den strikta rutin som livslångt experiment innebär, säger Bryan att han aldrig varit lyckligare i sitt liv – inte bara på grund av resultaten vad gäller decelererat åldrande, utan främst på grund av ett nytt sätt att leva livet. Starten och huvudmålet med Blueprint-projektet går bortom estetisk och fysisk föryngring. Bryans kanske främsta mål är att ge sin kropp möjlighet att uttrycka sina biologiska behov för att bryta sig loss från självdestruktiva beteenden och uppnå optimal mental klarhet för medvetna beslut i andra livsaspekter. Paradoxen är stark men meningsfull: att automatisera viktiga funktioner för att känna sig mer mänsklig.
Referenser:
Beaumont, David, Positive Medicine: Disrupting the Future of Medical Practice (Oxford, 2021; online edn, Oxford Academic, 19 Aug. 2021), https://doi.org/10.1093/oso/9780192845184.001.0001, åtkomst 15 feb. 2023.
Franceschi C, Garagnani P, Morsiani C, Conte M, Santoro A, Grignolio A, Monti D, Capri M, Salvioli S. The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: Common Mechanisms but Different Rates. Front Med (Lausanne). 2018 Mar 12;5:61. doi: 10.3389/fmed.2018.00061. PMID: 29662881; PMCID: PMC5890129.
Levine ME, Lu AT, Quach A, Chen BH, Assimes TL, Bandinelli S, Hou L, Baccarelli AA, Stewart JD, Li Y, Whitsel EA, Wilson JG, Reiner AP, Aviv A, Lohman K, Liu Y, Ferrucci L, Horvath S. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018 Apr 18;10(4):573-591. doi: 10.18632/aging.101414. PMID: 29676998; PMCID: PMC5940111.
Barthelemy JC, Pichot V, Hupin D, Berger M, Celle S, Mouhli L, Bäck M, Lacour JR, Roche F. Targeting autonomic nervous system as a biomarker of well-ageing in the prevention of stroke. Front Aging Neurosci. 2022 Sep 15;14:969352. doi: 10.3389/fnagi.2022.969352. PMID: 36185479; PMCID: PMC9521604.
Milne B, Hong M. Increasing longevity by decreasing sympathetic stress--early beta receptor blockade pharmacotherapy. Med Hypotheses. 2004;62(5):755-8. doi: 10.1016/j.mehy.2003.10.027. PMID: 15082101.
Dolphin H, Dukelow T, Finucane C, Commins S, McElwaine P, Kennelly SP. "The Wandering Nerve Linking Heart and Mind" - The Complementary Role of Transcutaneous Vagus Nerve Stimulation in Modulating Neuro-Cardiovascular and Cognitive Performance. Front Neurosci. 2022 Jun 16;16:897303. doi: 10.3389/fnins.2022.897303. PMID: 35784842; PMCID: PMC9245542.
Lu J, Wu W. Cholinergic modulation of the immune system - A novel therapeutic target for myocardial inflammation. Int Immunopharmacol. 2021 Apr;93:107391. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107391. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33548577.
Hernández-Vicente A, Hernando D, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Vicente-Rodríguez G, Pueyo E, Bailón R, Garatachea N. Heart Rate Variability and Exceptional Longevity. Front Physiol. 2020 Sep 17;11:566399. doi: 10.3389/fphys.2020.566399. PMID: 33041862; PMCID: PMC7527628.
Johnson AA, English BW, Shokhirev MN, Sinclair DA, Cuellar TL. Human age reversal: Fact or fiction? Aging Cell. 2022 Aug;21(8):e13664. doi: 10.1111/acel.13664. Epub 2022 Jul 2. PMID: 35778957; PMCID: PMC9381899.
Campisi J, Kapahi P, Lithgow GJ, Melov S, Newman JC, Verdin E. From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature. 2019 Jul;571(7764):183-192. doi: 10.1038/s41586-019-1365-2. Epub 2019 Jul 10. PMID: 31292558; PMCID: PMC7205183.
Marijke De Couck, Ralf Caers, David Spiegel, Yori Gidron, "The Role of the Vagus Nerve in Cancer Prognosis: A Systematic and a Comprehensive Review", Journal of Oncology, vol. 2018, Article ID 1236787, 11 pages, 2018. https://doi.org/10.1155/2018/1236787
Caruso C, Ligotti ME, Accardi G, Aiello A, Duro G, Galimberti D, Candore G. How Important Are Genes to Achieve Longevity? Int J Mol Sci. 2022 May 18;23(10):5635. doi: 10.3390/ijms23105635. PMID: 35628444; PMCID: PMC9145989.
Taormina G, Ferrante F, Vieni S, Grassi N, Russo A, Mirisola MG. Longevity: Lesson from Model Organisms. Genes (Basel). 2019 Jul 9;10(7):518. doi: 10.3390/genes10070518. PMID: 31324014; PMCID: PMC6678192.