Inflammation – ett tveeggat svärd
 |
Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Ledare för Translationell Forskning vid Parasym. Redaktör: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Chef för F&U |
En historisk exposé – från ”inflammatio” till multipla inflammationer
Få begrepp inom medicinsk teori har varit så bestående som inflammation. Ordet, från latinets ”inflammatio”, tros ha introducerats av den romerske encyklopedisten Aulus Cornelius Celsus under det första århundradet e.Kr. Senare adopterades termen av den galenska medicinen, där den definierades enligt de fem symptomen rubor (rodnad), tumor (svullnad), calor (värme), dolor (smärta) och functio laesa (funktionsnedsättning).
Med utvecklingen av medicinsk mikroskopi under 1800-talet förklarades det som tidigare tillskrevs ett överflödigt blodflöde till ett skadat organ. Idag vet vi att många olika celler, cytokiner och signalvägar bidrar till inflammation, som numera förstås som en komplex och mångfasetterad respons från organismen på ett faktiskt eller upplevt hot.
Det är viktigt att skilja mellan akut och kronisk inflammation. Den förstnämnda syftar på en självbegränsande försvarsmekanism som leder till återställande av homeostas, medan den sistnämnda refererar till en utdragen respons som ofta är kopplad till degenerativa processer och kroniska sjukdomar.
Ny forskning har visat att systemisk låggradig kronisk inflammation är kopplad inte bara till autoimmuna sjukdomar – sjukdomar som primärt orsakas av bristande immunologisk tolerans och attacker mot kroppsegna komponenter, såsom multipel skleros, reumatoid artrit och Crohns sjukdom – utan också till flera metabola och neoplastiska sjukdomar som tillsammans utgör den ledande orsaken till funktionsnedsättning och död globalt.
Sambandet mellan inflammation och kroniska metabola sjukdomar kan förstås utifrån de många evolutionärt bevarade interaktioner som sker mellan immunrespons och metabolism. Att upprätthålla denna känsliga balans är avgörande för hälsan och har identifierats som ett terapeutiskt mål vid många kroniska, icke-smittsamma sjukdomar (t.ex. hjärt-kärlsjukdom, diabetes och cancer). Det är numera välkänt att kronisk subakut vävnadsinflammation är en viktig etiologisk komponent i utvecklingen av insulinresistens och metabol dysfunktion.
I linje med denna mekanistiska förståelse har ett nytt begrepp myntats – ”metabolt inflammatoriskt syndrom” – som speglar sambandet mellan låggradig kronisk inflammation och många olika metabola sjukdomar – såsom fetma, ateroskleros, dyslipidemi, icke-alkoholrelaterad fettleversjukdom och hyperglykemi – som leder till insulinresistens och i slutändan till hjärt-kärlsjukdom.
Kronisk inflammation har också kopplats till olika steg i tumörutveckling, inklusive celltransformation, proliferation, invasion och metastasering. Faktum är att endast en minoritet av alla cancerformer orsakas av ärftliga mutationer, medan den stora majoriteten är kopplad till somatiska mutationer och miljöfaktorer relaterade till någon form av kronisk inflammation: upp till 20 % av cancerfall är kopplade till kroniska infektioner, 30 % till tobaksrökning och inandade föroreningar (såsom kisel och asbest), och 35 % till kostrelaterade faktorer (20 % av cancerbördan är kopplad till fetma).
En annan ofta förbisedd men avgörande komponent i inflammatoriska svaret är kommunikationen mellan det systemiska immunsystemet och det centrala nervsystemet (CNS). Vi vet att det finns residenta immunceller i CNS (dvs. mikroglia) som deltar i neurogenes, synaptisk plasticitet och upprätthållande av den neuronala mikro-miljön, samt att nervsystemet etablerar funktionella kopplingar till det perifera immunsystemet, både via direkt adrenerg, peptiderg och katekolaminerg innervering av lymfoida organ och via indirekt modulering av enskilda immunceller genom receptorer för neuropeptider och neurotransmittorer.
På senare tid har ökande evidens kring neuro-immuna interaktioner utmanat den historiska föreställningen om hjärnan som immunprivilegierad. Faktum är att, utöver närvaron av mikroglia, har CNS visat sig vara känsligt för perifera inflammatoriska händelser: å ena sidan har vissa systemiska och organspecifika autoimmuna sjukdomar, främst reumatiska, kopplats till neuroinflammation, medan å andra sidan har systemisk inflammation kopplats till uppkomsten och utvecklingen av åldersrelaterad neurodegeneration och neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom.
Hur man mäter systemisk inflammation och specifika aspekter av det inflammatoriska svaret
Systemisk inflammation kan bedömas med olika biokemiska eller hematologiska markörer som rutinmässigt mäts i vanliga blodprov (t.ex. C-reaktivt protein) eller som kvoter härledda från dessa mätningar (t.ex. högkänsligt CRP till albumin/prealbumin-kvot). Ett intressant nytt mått är det systemiska immun-inflammationsindexet (SII), en integrerad inflammatorisk biomarkör baserad på neutrofil-, lymfocyt- och trombocytantal:
SII = [trombocyter] x [neutrofiler] / [lymfocyter].
SII-indexet användes initialt för att bedöma prognosen hos patienter med solida tumörer och kranskärlssjukdomar, och anses nu ge en träffsäker bild av inflammationsstatus. Det är särskilt anmärkningsvärt att systemisk inflammation, mätt med SII-indexet, har kopplats till risken för cancerinsjuknande, med potential att identifiera sjukdom tidigt – upp till ett år före klinisk diagnos – särskilt vid kolorektal- och lungcancer.
För att få bättre upplösning och djupare insikt i specifika aspekter av de olika immun-inflammatoriska vägar som aktiveras, kan vi mäta cytokiner – potenta, lösliga immunmediatorer som kan fungera som känsliga biomarkörer för pro-inflammatorisk (t.ex. IL-1β, IL-2, IL-8, IL-12p70, TNF-α, IFN-γ), anti-inflammatorisk (t.ex. IL-4, IL-10) eller blandad (t.ex. IL-6, IL-13) aktivitet. Enskilda mätningar av utvalda cytokiner har visat sig kunna representera individens genomsnittliga inflammationsnivå över tid och är lämpade för användning i prospektiva epidemiologiska och kliniska studier.
Stärka eller balansera immunsvaret? Ett intressant svar från studier om långt liv
Som uttrycket aurea mediocritas – den gyllene medelvägen – antyder: ”immunsystemet handlar mycket mindre om att utöva kraft än om att finna balans”, som Matt Richtel skrev i New York Times. Det innebär att upprätthållandet av god hälsa beror på en optimal balans mellan yttre och inre stressfaktorer och immunsvaret, snarare än på urskillningslös förstärkning av immunsystemet eller drastisk minskning av hot mot det.
I enlighet med detta visar studier om långt liv att även om låggradig inflammation är kopplad till åldersrelaterad nedgång i många funktionella system (det så kallade ”inflammaging”), så är balansen mellan pro- och anti-inflammatoriska mediatorer viktigare för ett hälsosamt åldrande än de absoluta nivåerna av dessa mediatorer.
Det verkar som att mänsklig livslängd paradoxalt nog är förenlig med en viss grad av åldersrelaterad ökning av nivåerna av pro-inflammatoriska markörer i blod och vävnader, om detta balanseras optimalt av en samtidig uppreglering av anti-inflammatoriska svar. Långlivade personer kan därför vara skyddade mot de skadliga effekterna av inflammaging tack vare höga nivåer av anti-inflammatoriska molekyler, såsom lösliga TNF-receptorer.
Dessutom har det föreslagits att olika mekanismer bakom inflammatoriskt status kan ha olika konsekvenser för åldrandet. Till exempel har inflammaging kopplats till inflammation som orsakas av DNA-skador, men inte av muskelsammandragning. Detta överensstämmer med den påvisade anti-inflammatoriska effekten av fysisk aktivitet.
Denna nya förståelse av inflammation som ett mångfacetterat fenomen stödjer alla näringsmässiga, beteendemässiga och neuromodulerande interventioner som kan främja uppreglering av anti-inflammatoriska svar när balansen mellan stressfaktorer och immunsvar är störd.
Verktyg för att hantera inflammation
KostBland de faktorer som kan påverkas för att hantera inflammation har kosten en viktig roll. Den typiska västerländska kosten, som kännetecknas av högt intag av raffinerat socker (t.ex. godis, läsk, raffinerade spannmål), mättade och omega-6-fettsyror (särskilt processat kött) och salt, har kopplats till insulinresistens, dyslipidemi, överstimulering av det sympatiska nervsystemet och renin-angiotensinsystemet, samt oxidativ stress – alla faktorer som kan bidra starkt till inflammaging. Å andra sidan är kostmönster som kännetecknas av högre intag av fullkorn, grönsaker, frukt, nötter och fisk förknippade med bättre inflammatoriska profiler.
En ny intressant studie baserad på UK Biobank-datasetet visade att minskning av kronisk systemisk inflammation genom kostinterventioner (t.ex. kost rik på grönsaker, frukt och fisk i stället för processat kött) kan vara en effektiv primär och/eller kompletterande strategi för att förbättra sömnkvaliteten. Avgörande är att systemisk kronisk inflammation, mätt via nivåer av C-reaktivt protein och neutrofil/lymfocyt-kvot, medierade sambandet mellan kostens hälsosamhet och sömnkvalitet.
Fysisk aktivitet
Utöver flera andra funktionella och psykologiska fördelar är fysisk aktivitet en av de mest effektiva beteendeinterventionerna för att bekämpa låggradig systemisk inflammation: måttlig fysisk aktivitet stärker antioxidativt försvar, minskar oxidativ stress och pro-inflammatoriska signaler, och förbättrar därmed endotelial funktion, vilket främjar funktionsförmåga och hälsosamt åldrande.
Träning har också föreslagits förbättra defekter i det intracellulära kvalitetskontrollsystemet – inklusive proteasomfunktion och DNA-reparationssystem – som anses ligga bakom kronisk inflammation och åldrande. Regelbunden fysisk aktivitet har även visats förbättra cellulär och mukosal immunfunktion genom att modulera uttrycket av Toll-liknande receptorer och cytokiner.
Den kolinerga antiinflammatoriska vägen och nya neuromodulerande metoder
Det finns en annan viktig aktör i regleringen av inflammatoriska tillstånd som kan riktas in för att främja ett antiinflammatoriskt tillstånd – det autonoma nervsystemet.
För cirka 20 år sedan upptäckte en forskargrupp ledd av Kevin J. Tracey att vid perifer inflammation skickar afferenta signaler från vagusnerven information till CNS, vilket i sin tur aktiverar den efferenta vagusnerven. Den efferenta delen av denna ”inflammatoriska reflex” syftar till att motverka inflammation. Denna väg leder till att spleniska nerven frisätter noradrenalin i mjälten, vilket i sin tur stimulerar T-celler att frisätta acetylkolin. Denna signalsubstans – acetylkolin – hämmar sedan frisättningen av pro-inflammatoriska cytokiner från makrofager, vilket dämpar inflammationen. Därav benämningen ”kolinerg antiinflammatorisk väg”.
Både indirekta och direkta tekniker, såsom meditation och neuromodulering av vagusnerven, kan aktivera den kolinerga antiinflammatoriska vägen och minska låggradig kronisk inflammation som är kopplad till många kroniska sjukdomar.
Flera randomiserade kontrollerade studier med Parasym-enheten har visat att icke-invasiv vagusnervstimulering (nVNS) kan minska nivåerna av pro-inflammatoriska cytokiner jämfört med placebo i olika patientgrupper. I en studie på patienter med hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion resulterade neuromodulering med Parasym-enheten i en signifikant minskning av TNF-α och IL-8-nivåer samt förbättrad global longitudinal strain och livskvalitet.
Vidare minskade Parasym nVNS signifikant nivåerna av TNF-α samt minskade bördan av paroxysmal förmaksflimmer jämfört med placebo. Den potentiella effekten av icke-invasiv vagusnervstimulering på immunförsvaret har ytterligare visats i en studie på patienter med icke-småcellig lungcancer, där stimulering med Parasym-enheten – ensam eller i kombination med strålbehandling – förstärkte den tumörcytotoxiska profilen hos infiltrerande CD8+ T-celler och försköt balansen från suppression mot ett mer tumördödande immunsvar (**).
Perspektiv
Inflammation är ett av de mest komplexa och avgörande fenomenen i människokroppen, med ansvar både för upprätthållande av homeostas och god hälsa samt för utveckling av irreversibla, försvagande sjukdomar. Även om en viss ökning av basal inflammation kan vara fysiologisk och adaptiv, bör långvarig eller dysreglerad inflammation kontrolleras och balanseras genom livsstilsfaktorer eller terapeutiska insatser där så är rekommenderat. nVNS har väldokumenterade antiinflammatoriska egenskaper genom aktivering av den kolinerga vägen och har visat sig minska inflammation i vissa kliniskt känsliga patientgrupper.
Vid komplexa patologiska och fysiologiska tillstånd, såsom inflammatoriska sjukdomar, kan enkelriktade behandlingar vara otillräckliga om de inte beaktar det bakomliggande nätverket av samspel mellan sammanvävda genetiska, epigenetiska, transkriptomiska, metabolomiska och fenotypiska nivåer. Ett systemiskt multimodalt tillvägagångssätt är sannolikt det mest lämpliga för att bana väg för en era av mer personcentrerad vård.
Referenser:
OHAD PARNES, “INFLAMMATION”, 2008, THE LANCET
How to Get the Best From Your Immune System
Hotamisligil GS. Inflammation, metaflammation and immunometabolic disorders. Nature. 2017 Feb 8;542(7640):177-185. doi: 10.1038/nature21363. PMID: 28179656.
Furman D, Campisi J, Verdin E, Carrera-Bastos P, Targ S, Franceschi C, Ferrucci L, Gilroy DW, Fasano A, Miller GW, Miller AH, Mantovani A, Weyand CM, Barzilai N, Goronzy JJ, Rando TA, Effros RB, Lucia A, Kleinstreuer N, Slavich GM. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1822-1832. doi: 10.1038/s41591-019-0675-0. Epub 2019 Dec 5. PMID: 31806905; PMCID: PMC7147972.
Singh N, Baby D, Rajguru JP, Patil PB, Thakkannavar SS, Pujari VB. Inflammation and cancer. Ann Afr Med. 2019 Jul-Sep;18(3):121-126. doi: 10.4103/aam.aam_56_18. PMID: 31417011; PMCID: PMC6704802.
Hu, R., Xie, Y., Lu, B., Li, Q., Chen, F., Li, L., Hu, J., Huang, Y., Li, Q., Ye, W., Li, R., Liu, N., Huang, J., Zhang, Z., Zhou, L., He, M., Fan, W., Liu, J., Wen, J., Chen, L., Yang, Y., Li, Y., Fan, D., & Zhu, X. (2018). Metabolic inflammatory syndrome: a novel concept of holistic integrative medicine for management of metabolic diseases. AME Medical Journal, 3(4). doi:10.21037/amj.2018.03.11
Koelman, L., Pivovarova-Ramich, O., Pfeiffer, A.F.H. et al. Cytokines for evaluation of chronic inflammatory status in ageing research: reliability and phenotypic characterisation. Immun Ageing 16, 11 (2019).
Kölliker-Frers R, Udovin L, Otero-Losada M, Kobiec T, Herrera MI, Palacios J, Razzitte G, Capani F. Neuroinflammation: An Integrating Overview of Reactive-Neuroimmune Cell Interactions in Health and Disease. Mediators Inflamm. 2021 May 31;2021:9999146. doi: 10.1155/2021/9999146. PMID: 34158806; PMCID: PMC8187052.
Suzuki K. Chronic Inflammation as an Immunological Abnormality and Effectiveness of Exercise. Biomolecules. 2019 Jun 7;9(6):223. doi: 10.3390/biom9060223. PMID: 31181700; PMCID: PMC6628010.
Liu J, Li S, Zhang S, Liu Y, Ma L, Zhu J, Xin Y, Wang Y, Yang C, Cheng Y. Systemic immune-inflammation index, neutrophil-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte ratio can predict clinical outcomes in patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with nivolumab. J Clin Lab Anal. 2019 Oct;33(8):e22964. doi: 10.1002/jcla.22964. Epub 2019 Jul 8. PMID: 31282096; PMCID: PMC6805305.
Hepsomali P, Groeger JA. Examining the role of systemic chronic inflammation in diet and sleep relationship. J Psychopharmacol. 2022 Sep;36(9):1077-1086. doi: 10.1177/02698811221112932. Epub 2022 Jul 21. PMID: 35861213; PMCID: PMC9516605.
Malesza IJ, Malesza M, Walkowiak J, Mussin N, Walkowiak D, Aringazina R, Bartkowiak-Wieczorek J, Mądry E. High-Fat, Western-Style Diet, Systemic Inflammation, and Gut Microbiota: A Narrative Review. Cells. 2021 Nov 14;10(11):3164. doi: 10.3390/cells10113164. PMID: 34831387; PMCID: PMC8619527.
Capuron L, Delzenne N, Doré J, Franceschi C, Lehtinen MJ, Recker T, Salvioli S, Visioli F. Health relevance of the modification of low grade inflammation in ageing (inflammageing) and the role of nutrition. Ageing Res Rev. 2017 Nov;40:95-119. doi: 10.1016/j.arr.2017.09.001. Epub 2017 Sep 9. PMID: 28899766.
El Assar M, Álvarez-Bustos A, Sosa P, Angulo J, Rodríguez-Mañas L. Effect of Physical Activity/Exercise on Oxidative Stress and Inflammation in Muscle and Vascular Aging. Int J Mol Sci. 2022 Aug 5;23(15):8713. doi: 10.3390/ijms23158713. PMID: 35955849; PMCID: PMC9369066.