Reumatoid artrit: nya behandlingsmetoder
 |
Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Translational Research Lead på Parasym. Redaktör: Dr. Greta Dalle Luche, PhD, Chef för F&U |
Reumatoid artrit: nya behandlingsvägar i skärningspunkten mellan psykonervimmunologi
Samexistensen av immunmedierade inflammatoriska sjukdomar, såsom artrit, med affektiva störningar, såsom depression, har länge varit känd, men har först nyligen förklarats av möjligheten till gemensamma patofysiologiska mekanismer.
Reumatoid artrit (RA) är den vanligaste typen av autoimmun artrit och en av de mest förekommande kroniska inflammatoriska sjukdomarna. RA behandlas vanligtvis med antiinflammatoriska terapier, där huvudfokus är att hämma tumörnekrosfaktor (TNF). TNF-blockad har historiskt uppnåtts farmakologiskt och mer nyligen genom neuromodulation, vilket skonar patienter från allvarliga biverkningar.
Tidigare och senaste framsteg i den mekanistiska förståelsen och behandlingen av RA har lett till utveckling av behandlingar för andra autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar, inklusive behandlingsresistent depression. RA:s behandlingshistoria är ett relevant exempel på hur nya mekanistiska paradigm kan korsbefrukta olika medicinska specialiteter och, ännu viktigare, göra skillnad för patientvården.
Reumatoid artrit – klinisk bild och diagnos
Reumatoid artrit (RA) hör till den bredare kategorin artriter, som liksom artroser är reumatiska sjukdomar som påverkar lederna och kännetecknas av smärta tillsammans med stelhet och rörelsebegränsningar i de drabbade lederna.
Det är viktigt att notera att medan artros främst är en degenerativ och inte inflammatorisk sjukdom, som dess andra namn – ”osteoartrit” – kan antyda, är artriter kroniska inflammatoriska sjukdomar med autoimmun bakgrund som kan utvecklas hos människor i alla åldrar, även hos barn.
RA uppstår sannolikt från en kombination av stokastiska skador och samverkande miljöfaktorer hos en genetiskt predisponerad individ, vilket leder till brott mot immunologisk tolerans och (främst synovial) inflammation.
Liksom många autoimmuna sjukdomar drabbar RA minst dubbelt så många kvinnor som män, med en global genomsnittsprevalens på 0,5 % som varierar avsevärt mellan olika länder och områden (t.ex. har Nordamerikanska och Nord-Europeiska länder upp till dubbelt så höga medianprevalensnivåer än Sydeuropeiska länder och stadsområden har högre prevalens än landsbygdsområden) och en topp i incidens vid 50 års ålder.
Trots att RA är känd för att påverka leder är det ett systemiskt syndrom. RA:s huvudsakliga kliniska kännetecken är ledsvullnad, vilket speglar inflammation i synovialmembranet i de drabbade lederna.
Ledsvullnad kan åtföljas av en rad extra-artikulära manifestationer, såsom reumatiska noduli (dvs. fasta knölar som uppträder under huden och vanligtvis förekommer på överexponerade leder som utsätts för trauma, såsom fingerleder och armbågar), lungengagemang (t.ex. interstitiell lungsjukdom), hjärtsäcksinflammation (inflammation i hjärtat), vaskulit (inflammation i blodkärlen), accelererad ateroskleros och depression.
Även om det inte finns några diagnostiska kriterier för RA, uppvisar den typiska patienten ömma och svullna leder i ett symmetriskt mönster, morgonstelhet som förbättras vid rörelse samt avvikande laboratorietester. Typiska biomarkörer för RA är reumatoid faktor (en antikropp som finns hos cirka 80 % av patienter med avancerad RA, men så få som 30 % i de tidiga stadierna av sjukdomen) och antikroppar mot cykliska citrullinerade peptider (finns hos 60-70 % av patienter med RA) tillsammans med vanliga markörer för kronisk inflammation såsom anemi, förhöjda nivåer av C-reaktivt protein eller erytrocytsedimentationshastighet.
Blockad av tumörnekrosfaktor för att behandla inflammation: en ny era börjar
Ur ett mekanistiskt perspektiv drivs RA:s progression av en inflammatorisk miljö som regleras av ett komplext nätverk av cytokiner och kemokiner.
Det avgörande genombrottet inom RA-behandling kom 1989, när Brennan et al. för första gången föreslog att ”tumörnekrosfaktor” (TNF) kan vara en central cytokin i RA:s patofysiologi.
Upptäckten av TNF:s avgörande roll i den inflammatoriska kaskaden och finjusteringen av en metod för att producera monoklonala antikroppar banade väg för en terapeutisk revolution inom behandling av RA och senare andra immunmedierade inflammatoriska sjukdomar: det visades att genom att blockera TNF med hjälp av infliximab (ett läkemedel som senare kommersialiserades som Remicade®), kan man dramatiskt minska överuttrycket av en mängd andra proinflammatoriska cytokiner (t.ex. IL-1, IL-6, GM-CSF, IFN-γ).
Upptäckten av infliximab, då känd som cA2, bekräftade hypotesen att inflammationen som driver RA är medierad av TNF och kan dämpas genom dess blockad. Infliximab var en av de första monoklonala antikropparna att etablera bevis för principen att använda dem som högst riktade terapier vid immunmedierade inflammatoriska sjukdomar.
TNF-blockad visade hög effektivitet i kontrast till RA:s patogenes och kliniska aspekter, inklusive depression – dess vanligaste samtidiga sjukdom. Det är känt att inflammation kan ha multisystemiska effekter på människokroppen, inklusive manifestationer i centrala nervsystemet (CNS) och humörstörningar (Inflammation – ett tveeggat svärd). Mer specifikt har proinflammatoriska cytokiner som TNF, interleukin (IL)-1, IL-6 och IL-18 erkännts spela en roll i utvecklingen av vissa typer av smärta och depression.
Cytokiner och kemokiner deltar i central sensibilisering (dvs. ökad känslighet hos nociceptorer i centrala nervsystemet) vilket resulterar i långvarig smärta och psykisk påfrestning, ett fenomen som inte är exklusivt för kronisk, immunologiskt inducerad artrit, utan som även dokumenterats vid gikt och degenerativ ledsjukdom.
Å andra sidan är sambandet mellan RA och depression inte ensidigt, och depression har ofta setts föregå artritens debut. Dessa data stödjer användningen av biologiska läkemedel (t.ex. anti-TNF-antikroppar) och, mer generellt, antiinflammatoriska tillvägagångssätt vid (åtminstone en undergrupp av) behandlingsresistent depression.
Aktuell behandlingsalgoritm
Idag involverar behandlingsalgoritmer för RA mätning av sjukdomsaktivitet med hjälp av sammansatta index. Eftersom inflammation står i centrum för de kliniska händelserna (dvs. driver skada, funktionsnedsättning och samtidiga sjukdomar) är dess omvändning det huvudsakliga terapeutiska målet.
Basen i den terapeutiska regimens utgörs av en kategori läkemedel kallade ”sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel” (DMARDs). Dessa inkluderar konventionella syntetiska läkemedel såsom metotrexat, leflunomid, sulfasalazin och hydroxyklorokin samt så kallade målinriktade DMARDs, vilka inkluderar monoklonala antikroppar mot cytokiner eller receptorer uttryckta på leukocyter (t.ex. TNF, IL-6, löslig receptor för TNF, CD20) och hämmare av Janus tyrosinkinas-familjen.
Genom olika mekanismer leder alla DMARDs till minskad rekrytering av leukocyter i leden och mindre synovial inflammation, vilket slutligen bidrar till att förebygga ledskador hos RA-patienter. Medan konventionella syntetiska DMARDs generellt är mindre specifika och har ett smalt terapeutiskt index (ett begränsat dosintervall där läkemedlet är effektivt utan oacceptabla biverkningar och negativa effekter), är biologiska läkemedel och kinasinhibitorer mindre tillgängliga på grund av deras relativt höga kostnader.
Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) används också, men de förhindrar inte de långsiktiga följderna av RA. Glukokortikoider kan däremot ha snabba symtomlindrande och sjukdomsmodifierande effekter, men medför betydande långsiktiga biverkningar såsom hjärt-kärlsjukdomar, infektioner och osteoporos.
Nya behandlingsvägar för att behandla RA och potentiellt andra immunmedierade inflammatoriska sjukdomar
Även om de nuvarande utsikterna för de flesta RA-patienter är gynnsamma svarar många fortfarande inte på tillgängliga behandlingar. Därför behövs nya terapier skyndsamt.
Vagusnervstimulering (VNS) utgör en mycket lovande behandlingsväg. Utöver dess förmåga att förbättra vagustonen visar VNS antiinflammatoriska och smärtstillande egenskaper genom en komplex krets, kallad den kolinerga antiinflammatoriska vägen (CAP). Aktivering av CAP genom VNS resulterar i en minskning av inflammatoriska cytokiner, inklusive TNF, vilket ger riktade antiinflammatoriska effekter. Tack vare denna verkan har VNS blivit en ny behandlingsväg för flera systemiska inflammatoriska eller smärttillstånd, såsom fibromyalgi, inflammatoriska tarmsjukdomar och depression.
Som en föregångare i utvecklingen av nya behandlingsstrategier har RA varit den första muskuloskeletala sjukdomen där VNS har visat konceptbevis. Flera öppna små pilotstudier har visat att VNS, både invasiv och transkutan, är associerad med en signifikant minskning av RA-sjukdomsaktivitet, kliniskt mätt genom meningsfulla reduktioner i DAS28-CRP och svullna leder. Viktigt är att den icke-invasiva metoden var billigare och mycket bättre tolererad, med få biverkningar, inga allvarliga och alla löstes utan intervention.
Studier i andra autoimmuna inflammatoriska syndrom har visat att VNS kan begränsa trötthet vid Sjögrens syndrom och systemisk lupus, eller minska smärta vid fibromyalgi samt erosiv handartros. Dock kvarstår vissa frågor, såsom inställningar för stimulering, behandlingens varaktighet och den optimala stimuleringsvägen.
Dessa studier banar väg för större randomiserade kontrollerade studier för att bättre förstå vagusnervens påverkan på smärtmekanismer och för att bättre fastställa dos och frekvens för VNS-stimulering vid dessa muskuloskeletala tillstånd samt potentiellt andra inflammatoriska och smärtsamma sjukdomar.
Referenser:
Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8. Epub 2016 May 3. Erratum in: Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):1984. PMID: 27156434.
L. Probert, TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects, Neuroscience, Volume 302, 2015, Pages 2-22,
ISSN 0306-4522,
TNF and its receptors in the CNS: The essential, the desirable and the deleterious effects
Uzzan S, Azab AN. Anti-TNF-α Compounds as a Treatment for Depression. Molecules. 2021 Apr 19;26(8):2368. doi: 10.3390/molecules26082368. PMID: 33921721; PMCID: PMC8073844.
Claudia Monaco, Jagdeep Nanchahal, Peter Taylor, Marc Feldmann, Anti-TNF therapy: past, present and future, International Immunology, Volume 27, Issue 1, January 2015, Pages 55–62, Anti-TNF therapy: past, present and future
Melsheimer R, Geldhof A, Apaolaza I, Schaible T. Remicade® (infliximab): 20 years of contributions to science and medicine. Biologics. 2019 Jul 30;13:139-178. doi: 10.2147/BTT.S207246. PMID: 31440029; PMCID: PMC6679695.
Hein, T.R., Peterson, L., Bartikoski, B.J. et al. The effect of disease-modifying anti-rheumatic drugs on skeletal muscle mass in rheumatoid arthritis patients: a systematic review with meta-analysis. Arthritis Res Ther 24, 171 (2022). The effect of disease-modifying anti-rheumatic drugs on skeletal muscle mass in rheumatoid arthritis patients: a systematic review with meta-analysis
Nerurkar L, Siebert S, McInnes IB, Cavanagh J. Rheumatoid arthritis and depression: an inflammatory perspective. Lancet Psychiatry. 2019 Feb;6(2):164-173. doi: 10.1016/S2215-0366(18)30255-4. Epub 2018 Oct 23. PMID: 30366684.
Harth M, Nielson WR. Pain and affective distress in arthritis: relationship to immunity and inflammation. Expert Rev Clin Immunol. 2019 May;15(5):541-552. doi: 10.1080/1744666X.2019.1573675. Epub 2019 Feb 11. PMID: 30669892.
Courties A, Berenbaum F, Sellam J. Vagus nerve stimulation in musculoskeletal diseases. Joint Bone Spine. 2021 May;88(3):105149. doi: 10.1016/j.jbspin.2021.105149. Epub 2021 Feb 3. PMID: 33548494.