Nyckeln till postviral trötthet: mekanismer och potentiella behandlingar
 |
Dr Elisabetta Burchi, MD, MBA Klinisk psykiater Forskningsledare inom translationell medicin på Parasym. |
Med mer än 4 miljoner dödsfall och cirka 200 miljoner bekräftade fall världen över på 18 månader, är COVID-19 den första sjukdomen sedan spanska influensan som krävt ett akut globalt hälsorespons (Världshälsoorganisationen, WHO).
Trots förseningar och bristande samordning i hanteringen av folkhälsosvaret mellan länder, har det per augusti 2021 administrerats totalt 4,91 miljarder vaccindoser för att förändra pandemins förlopp.
Trots att det dagliga antalet nya COVID-19-fall och relaterade dödsfall potentiellt är förbi sin värsta topp, utgör de långsiktiga effekterna av COVID-19-infektion ett växande hälsoproblem.
De första rapporterna om att COVID-19-symtom kvarstod längre än väntat kom redan under pandemins första månader. I december 2020 publicerade National Institute for Health and Care Excellence (NICE) riktlinjer för kliniker där man erkände att vissa patienter har långvariga symtom från flera organ och komplikationer bortom den akuta infektionsfasen.
Dessa långvariga följdsymtom hos COVID-19-överlevare, benämnda som “postakut COVID-19” eller “långtidscovid”, erkänns nu som ett vanligt syndrom som diagnostiseras både hos patienter som haft svår akut COVID-19 och hos dem med milda eller asymtomatiska fall.
Det uppskattas att upp till 87 % av sjukhusvårdade patienter och cirka 35 % av dem som behandlats för COVID-19 utvecklar långtidscovid, vilket gör detta syndrom till ett mycket oroande folkhälsoproblem.
Symtom och orsaker vid långtidscovid
Långtidscovid är ett heterogent syndrom som är förknippat med olika kroniska symtom såsom trötthet, ihållande hosta, andfåddhet, muskel- och skelettsmärtor, svullna nässlemhinnor, lukt- och smakbortfall, halsont, hjärtklappning, huvudvärk, sömnlöshet, kognitiv nedsättning, svårigheter att stå upprätt, samt muskelsvaghet.
Det är troligt att skillnader i symtomkluster vid långtidscovid beror på olika biologiska faktorer, inklusive:
- Direkta skador på en eller flera delar av kroppen till följd av tidigare COVID-19,
- Närvaro av kvarvarande SARS-CoV-2-reservoarer och därav följande kronisk inflammatorisk respons,
- Dysautonomi genom infektion av endotelceller, extrakardiella postganglionära sympatiska neuroner eller hjärnstammen (Goldstein 2021; Proal och VanElzakker 2021),
- Reaktivering av neurotrofa patogener under immunologisk dysreglering som tidigare orsakats av COVID-19, och
- Autoimmunitet på grund av molekylär mimikry mellan patogen- och värdproteiner. Patienter som var asymtomatiska under den akuta fasen av COVID-19 och som upplever återkommande kroniska symtom kan ha större sannolikhet att hysa kvarvarande virusreservoarer, medan patienter som utvecklar kroniska symtom efter sjukhusvistelse för akut COVID-19 oftare kan ha skador på en eller flera delar av kroppen.
Till skillnad från den epidemiologiska bilden av akut COVID-19 (där manliga patienter över 50 år drabbas hårdast), är personer med långtidscovid ofta relativt unga och i stor utsträckning kvinnor.
Denna epidemiologiska observation stöder hypotesen att immunsystemets reaktivitet (antingen genom inflammation eller autoimmunitet) spelar en viktig roll i utvecklingen av kroniska symtom och därför bör vara ett huvudmål för behandling.
Kvinnor har generellt starkare immunrespons än män – ur ett evolutionärt perspektiv förklarat av behovet att skydda avkomman under graviditet – men till priset av högre förekomst av autoimmuna sjukdomar.
Vissa studier som genomförts på patienter med långvarig COVID-19 har rapporterat förekomst av självstyrda autoantikroppar mot olika vävnader, vilket kan förklara många vanliga symtom, från kognitiv dysfunktion till överaktivt autonomsystem (dysautonomi), med generellt högre nivåer av autoantikroppar observerade hos kvinnor.
Dessutom har man funnit att T-celler – en grupp lymfocyter som förstör virusinfekterade celler – är mycket mer aktiva hos kvinnor än hos män, och det tros leda till en bättre respons i det tidiga stadiet av COVID-19-infektionen; dock är virusfragment som lyckas kvarstå i reservoarer i kroppen mer benägna att utlösa vågor av kronisk inflammation och högre nivåer av cytokiner hos kvinnor än hos män, vilket leder till symtomen smärta, trötthet och hjärndimma som många med långvarig COVID-19 upplever.
Oavsett de underliggande patologiska mekanismerna, vare sig virus- eller immunmedierade, verkar dysfunktionell hjärnstamsignalering vara en av de viktigaste drivkrafterna bakom symtomen vid långvarig COVID-19.
Framväxande behandlingar
Bortom de permanenta skador som en akut infektion kan lämna, är kvarvarande infektion, kronisk inflammation och autonom dysfunktion patologiska mekanismer som kan riktas in vid behandling av långvarig COVID-19.
Om problemet är en kvarvarande COVID-19-infektion kan man vilja behandla dessa patienter på liknande sätt som vid akut infektion, med antivirala läkemedel.
Autoimmuna/inflammatoriska tillstånd kan istället behandlas med immunhämmande läkemedel, såsom steroider eller biologiska läkemedel. Andra icke-farmakologiska behandlingsalternativ växer fram som effektiva behandlingar för hyperinflammatoriska tillstånd.
Icke-farmakologiska tekniker som neuromodulation kan faktiskt undvika de icke-önskade effekter som är förknippade med immunhämmande läkemedel, såsom risker för infektion, malignitet, hjärt-kärlsjukdom och benmärgssuppression, och är mycket billigare än biologiska läkemedel.
Omfattande litteratur har visat hur det autonoma nervsystemet, och vagusnerven i synnerhet, övervakar systemisk inflammation genom ett reflexsystem och kan aktivera en neuronal antiinflammatorisk signal för att förhindra skadlig inflammation.
Vagusnerven kan modulera dubbla autonoma och antiinflammatoriska funktioner. Detta är möjligt genom dess afferenta parasympatiska fiberkontroll och via aktivering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln samt hämmning av frisättningen av tumörnekrosfaktor (TNF) alfa från mjältmakrofager.
Denna anti-TNF-alfa-effekt har också undersökts för kontroll av inflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit, Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Elektrisk stimulering av vagusnerven godkändes tidigare för behandling av refraktär epilepsi 1997 och för behandling av kronisk depression 2005.
Kliniskt kan VNS uppnås farmakologiskt eller elektriskt via invasiv cervikal vagusstimulering eller icke-invasivt via örat eller genom elektroakupunktur.
Parasyms teknologi riktar in sig på aurikulara grenen av vagusnerven som projicerar till hjärnstammen. Denna nya metod har kliniskt visat sig kunna modulera det autonoma nervsystemet på ett säkert sätt och signifikant minska systemisk inflammation samt inducerbarheten av förmaksflimmer hos patienter med paroxysmalt förmaksflimmer.
Dessa positiva kliniska resultat på två dominerande mekanismer vid lång-COVID tyder på vikten av att undersöka denna icke-invasiva, icke-farmakologiska behandlingsmetod som ett alternativ till konventionella immunhämmande och biologiska läkemedel, vilka inte är utan biverkningar som patienter fruktar.
Parasym och lång COVID
En nyligen genomförd studie i samarbete med Human Waves Clinic och Université Libre de Bruxelles utvärderade Parasyms egen neuroteknologi vid behandling av patienter med lång-COVID. Studien var framgångsrik med förbättringar i både fysiologiska och kvalitativa mått. Betydande förbättringar sågs i trötthetsnivåer, depression och samlade lång-COVID-symtom, liksom förbättringar i autonom tonus och greppstyrka. Parasym samarbetar nu med några av världens ledande forskningscentra för autonom dysfunktion för att genomföra större randomiserade studier, med målet att erbjuda en säker och effektiv behandling för de som lider av lång-COVID.
Slutsats
Efter den offentliga nödsituationen orsakad av den akuta Covid-19-infektionen framträder lång-COVID-syndromet som den nya folkhälsoutmaningen som kräver ytterligare insatser vad gäller patofysiologisk förståelse och behandlingsmetoder.
Nya fynd framhäver vikten av hyperinflammation och dysautonomi, vilket indikerar nytta av icke-invasiva neuromodulatoriska metoder.
Om författaren
Dr Elisabetta Burchi, MD, PhD, MBA
Dr Burchi är klinisk psykiater, expert på neuromodulation och leder translationell forskning på Parasym. Hennes postdoktorala arbete fokuserade på innovativa neuromodulatoriska behandlingsmetoder och genomfördes vid Albert Einstein College of Medicine, NY, USA.
Källor:
World Health Organization, Covid-19 Dashboard
COVID-19 snabb riktlinje: hantering av de långsiktiga effekterna av Covid-19. NICE riktlinje [NG188] Publicerad: 18 december 2020
Varför är kvinnor mer benägna att få långvarig Covid?, The Guardian, 13/6/2021 https://www.theguardian.com/society/2021/jun/13/why-are-women-more-prone-to-long-covid
Proal AD och VanElzakker MB (2021) Long COVID eller Post-akuta följder av COVID-19 (PASC): En översikt över biologiska faktorer som kan bidra till bestående symtom. Front. Microbiol. 12:698169
Fudim M, Qadri YJ, Ghadimi K, MacLeod DB, Molinger J, Piccini JP, Whittle J, Wischmeyer PE, Patel MR, Ulloa L. Implikationer för neuromodulationsterapi för att kontrollera inflammation och relaterad organdysfunktion vid COVID-19. J Cardiovasc Transl Res. 2020 Dec;13(6):894-899
Bonaz B, Sinniger V och Pellissier S (2021) Terapeutisk potential för vagusnervstimulering vid inflammatoriska tarmsjukdomar. Front. Neurosci. 15:650971.
Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P, et al. Autonom dysfunktion vid 'lång COVID': motivering, fysiologi och hanteringsstrategier. Clin Med (Lond). 2021;21(1):e63-e67. doi:10.7861/clinmed.2020-0896
Raveendran, A. V., Jayadevan, R., & Sashidharan, S. (2021). Lång COVID: En översikt. Diabetes & metabolic syndrome, 15(3), 869–875. https://doi.org/10.1016/j.dsx.2021.04.007
Proal, A.D. och VanElzakker, M.B., 2021. Long COVID eller Post-akuta följder av COVID-19 (PASC): En översikt över biologiska faktorer som kan bidra till bestående symtom. Frontiers in Microbiology, 12, s.1494.
Friskrivning: Observera att Parasym inte ger medicinska råd. Den information som tillhandahålls är inte avsedd att ersätta vård eller råd från din läkare eller annan kvalificerad vårdpersonal. Konsultera alltid din läkare för diagnoser och behandlingar av sjukdomar eller tillstånd, inklusive eventuella förändringar i din vårdplan.