Dr David Strain och behandling av långvarig covid
Om
I detta avsnitt talar vi med Dr David Strain, ansvarig för långtidscovid vid British Medical Association och en nyckelmedlem i NHS:s Long-COVID Taskforce.
Dr Strain går igenom ursprunget till långtidscovid och intressanta observationer som pekar på möjliga orsaker och, viktigast av allt, evidensbaserade behandlingsalternativ.
Dr Strain berättar vad som har hjälpt människor att lindra sina symtom baserat på patientundersökningar. Forskningen om immunmodulerande läkemedelsbehandlingar – deras kostnader, omfattning och tillgänglighetsutmaningar. Avslutningsvis kommenterar han neuromodulation och hur forskning har visat betydande förbättringar i symtom som hjärndimma, ansträngningsutlöst försämring och muskelvärk, vilket lyfter fram dess potential som en mycket lovande behandling för långtidscovid.
Gäst
Dr David Strain
Senior klinisk lektor vid University of Exeter Medical School
Ansvarig för långtidscovid, British Medical Association
Medlem i NHS Long-COVID Taskforce
Värd
Dr Elisabetta Burchi
Klinisk psykiater
Parasym/Nurosym
Intervju
Dr Elisabetta Burchi 0:00
Välkommen Dr Strain. Tack så mycket för att du är med oss.
Idag ska vi prata om långtidscovid. Dr Strain har varit involverad sedan början av pandemin i COVID-19-responsen i samarbete med NHS inom ramen för deras COVID-19 Task Force, så han är den perfekta personen att prata med just nu.
Så Dr Strain, kan du berätta något om långtidscovid? Alla känner förstås till COVID-19. Men hur är det med långtidscovid?
Dr David Strain 1:00
Det är ett mycket intressant tillstånd. Vi började egentligen se det någon gång runt juni eller juli efter att den första vågen av COVID hade slagit till i Storbritannien.
Termen "långtidscovid" myntades faktiskt av en arkeologiforskare från UCL, som ursprungligen kommer från Lombardiet. Hon smittades av COVID under den första vågen, och i maj det året började hon twittra om dessa långvariga symtom.
Det liknar mycket kroniskt trötthetssyndrom, eller myalgisk encefalomyelit. Det verkar inte hänga samman med hur allvarlig den ursprungliga COVID-infektionen var – det kan drabba personer som hade en mycket mild infektion till en början.
Men under de kommande veckorna och månaderna börjar de märka en post-exertionell malaise – alltså att de gör någon typ av aktivitet men känner sig oproportionerligt utmattade efteråt.
Folk beskriver bröstsmärtor, hjärtklappning, hosta och andfåddhet. Vissa hade varit på intensivvårdsavdelning med ett allvarligt sjukdomsförlopp – och det var nästan förväntat att det skulle ta veckor eller månader att återhämta sig. Men det verkligt överraskande var att även de som haft milda infektioner drabbades.
Jag började se dessa patienter i juni-juli, och de sökte till våra kliniker för kroniskt trötthetssyndrom eller ME-tjänster, eftersom deras symtom speglade dessa patienter – allmän värk, hjärtklappning, trötthet utan förklaring, icke-återhämtande sömn.
Men det nyckelsymtom som verkligen stack ut för långtidscovid, och som inte är lika framträdande vid CFS, var hjärndimma – svårigheter att fokusera och koncentrera sig, så att uppmärksamhetsspannet inte var mer än 20 minuter.
De klarade inte ens av att genomföra ett samtal, än mindre en hel arbetsdag. Detta var den bild vi såg från juni till oktober–november, när NHS började erkänna att detta skulle bli ett stort problem som behövde åtgärdas.
Dr Elisabetta Burchi 3:21
En nödsituation, helt enkelt.
Det är mycket intressant att detta syndrom inte är kopplat till hur allvarlig den akuta sjukdomen var.
Jag har läst att medan COVID-19 oftare är allvarlig hos män över 65, så är det vid långtidscovid snarare unga kvinnor som verkar drabbas mer. Kanske för att immunsystemet är inblandat?
Dr David Strain 4:06
Vi började se det ganska tidigt.
Medan akut COVID som du säger drabbade äldre, män mer än kvinnor, och personer med samsjuklighet – diabetes, hjärt-kärlsjukdomar – så var långtidscovid i början något som drabbade unga, friska kvinnor, ofta i 20–30-årsåldern.
De hade inga andra sjukdomar, var i övrigt helt friska, men drabbades ändå hårt.
Med tiden har vi förstått att det inte är riktigt så svartvitt. Ursprungligen var det 80 % kvinnor och 20 % män, nu är det ungefär 60/40.
Det är alltså fortfarande en överrepresentation av kvinnor. Förekomsten verkar ligga på 10–15 %, oavsett ålder. Det enda undantaget är barn under 15 år, där förekomsten verkar vara lägre.
Men generellt är det 10–15 %, kvinnor mer än män, och det finns inga tydliga samsjukligheter som ökar risken. Ett undantag verkar dock vara hösnuva eller astma – det kan öka risken något.
Vi vet dock inte säkert om det är ett orsakssamband eller bara att dessa personer är mer benägna att uppmärksamma symtom. Vi tror ändå att detta stämmer överens med en bakomliggande autoimmun mekanism.
Vi ser ofta att personer som är benägna att utveckla autoimmuna tillstånd som astma eller psoriasis påverkas mer på lång sikt. Vid tre månader är det liten skillnad, men vid åtta till tolv månader ser vi ett mönster som liknar andra autoimmuna sjukdomar.
Som till exempel Crohns sjukdom, reumatoid artrit eller celiaki – där finns också en överrepresentation av kvinnor och av i övrigt friska personer.
Intressant nog verkar det även finnas en genetisk komponent. Jag har haft fall där både mor och dotter, eller mor och son, har remitterats till kliniken. Ofta med 20–30 års mellanrum, och ibland utan att ens bo i samma hushåll.
Det kan vara en slump, men det faktum att personer utan gemensamt boende drabbas tyder på en genetisk komponent.
Vi har studerat genetiken bakom långtidscovid och försöker matcha med andra genetiska tillstånd. Det finns ett projekt som heter Decode ME som kartlägger genetiken bakom ME, och vårt projekt Sano Gold undersöker genetiken bakom långtidscovid. Målet är att sammanställa våra data och se om det finns genetiska predispositioner.
Vi har haft några överraskande fall där familjemedlemmar som inte är biologiskt släkt – som make och maka – båda drabbats. Ett exempel är ett olympiskt lag där hela laget fick COVID, och sedan långtidscovid. De var inte släkt, men tränade hårt tillsammans.
Så det lämnar oss i en position där vi inte vet säkert – kan det vara miljöfaktorer som spelar in?
Kan det vara så att dessa personer tränade genom infektionen i stället för att vila, och därmed triggat ett immunsvar? Eller kan det till och med vara mikrobiomet – alltså bakterierna i våra tarmar – eftersom vi vet att viruset infekterar oss, och det är teoretiskt möjligt att det också infekterar tarmfloran?
Och om du har en specifik typ av bakterier där, vilket naturligtvis är mer sannolikt att delas i samma hushåll via mat, då kan det finnas ett näringsmässigt inslag i det. Och allt detta är saker som vi överväger framöver.
Dr Elisabetta Burchi 8:39
Det är fantastiskt.
Så det finns många olika hypoteser som ni tänker på och undersöker.
Kring patofysiologin för långtidscovid. Förmodligen den mest underbyggda för tillfället är detta med immunförsvarets inblandning, tydligt eftersom kvinnor har högre reaktivitet, som du påpekade, eller kanske handlar det om en reaktivering av viruset, eftersom det kan finnas kvar i reservoarer.
Så ni undersöker förmodligen olika spår, eller kanske är mikrobiomet och tarmarna inblandade, så det finns även andra faktorer, miljöfaktorer som i varje sjukdom.
Men så, Dr Strain, medan vi fortfarande utforskar olika hypoteser, vad är det aktuella läget när det gäller behandlingsalternativ?
Dr David Strain 9:50
Behandlingsalternativen är oerhört svåra, eftersom det första man måste säga är att vi fortfarande inte riktigt känner till sjukdomens naturliga förlopp.
Vi vet inte om detta är en sjukdom som kommer i skov, om det är något som kommer att fortsätta under lång tid, eller om det är en sjukdom som av okänd anledning plötsligt förbättras.
Så vi har tittat på många olika alternativ som finns tillgängliga och försökt dra paralleller från andra sjukdomar.
Så till exempel när vi började rulla ut vaccinationerna, fick vi många anekdotiska rapporter om att vissa sa att vaccinet gjorde dem sämre. Andra sa att det gjorde dem bättre.
Så vi genomförde en enkät med drygt 1000 personer för att ta reda på vilken påverkan vaccinationen hade på individer.
Nu betonar jag att detta är en enkät. Den är inte på något sätt randomiserad, och alla fick ett vaccin. Men vad vi upptäckte var att mellan 57 och 64 %, beroende på vilket vaccin man fått, rapporterade att deras symptom faktiskt blev bättre.
Endast en mycket liten andel sa att deras symptom blev sämre på lång sikt. Så det antyder återigen att detta kan ha någon immunmodulerande effekt.
Men frågan är då hur vi kan göra en studie på detta, eftersom det vore helt oetiskt att inte ge ett vaccin, det är det bästa sättet att ta sig ur pandemin, tillsammans med andra åtgärder.
Så det finns en möjlighet framöver att vi kan titta på upprepad vaccination. Men i samma enkät frågade vi också människor vad som fungerade för dem.
Ett stort antal människor sa: "Tyvärr, ingenting fungerar för mig. Jag har provat det ena och det andra. Inget hjälper."
Och många människor rapporterade att antihistaminer, såsom loratadin eller famotidin – antihistaminer som används vid ME eller kroniskt trötthetssyndrom – hjälpte dem när de provade dem.
Andra provade alla möjliga saker: multivitaminer, N-acetylcystein (NAC), kolkicin – vissa rapporterade att de tog det mot gikt och att det tog bort hjärtklappningen och bröstsmärtan.
Så problemet vi har är att vi inte vet vad sjukdomens naturliga förlopp är.
Om vi tittar på vår vaccinationsenkät, hade de flesta deltagare haft långtidscovid i sex till nio månader. Det skulle vid en första anblick göra det osannolikt att deras symptom plötsligt förbättrades en vecka efter vaccinationen, även om det inte är omöjligt.
En annan sak är förstås att syftet med vaccination är att generera ett immunsvar.
Om detta är en autoimmun sjukdom, kan det göra några människor sämre – om de har ett autoimmunt svar eller autoantikroppar, så kanske produktionen av antikroppar mot spike-proteinet undertrycker andra autoantikroppar, exempelvis mot nukleokapsidproteiner, eller vad det nu är antikropparna reagerade mot.
Det finns så många obesvarade frågor. Men detta är en sjukdom där vi inte kan vänta på den perfekta förklaringen innan vi agerar.
I praktiken tror jag att vi realistiskt kommer att identifiera tre eller fyra olika typer av långtidscovid med tre eller fyra olika orsaker. Och om vi väntar tills vi säkert vet orsaken, kommer vi aldrig igång med behandlingen.
Så det finns allt mer fokus på att säga: okej, ni forskar om de bakomliggande orsakerna, vi arbetar med att ta reda på vad som fungerar för olika personer. Och vi samlar så mycket information som möjligt om de behandlingar vi testar.
Om vi till exempel gör en randomiserad kontrollerad studie med loratadin, kommer vi samla så mycket data som möjligt – blodprov, MR-scanningar, genetik.
Och om vi sedan ser att hälften blir bättre och hälften inte, då vet vi vad vi ska göra framöver.
Det är en av svårigheterna med dessa studier – vi måste ha en extra nivå av komplexitet. Eftersom det troligen handlar om två eller tre olika tillstånd med liknande presentationer, kommer vi sannolikt att ha en patientgrupp där hälften svarar på behandlingen och den andra hälften inte.
Och vi måste försöka ta reda på vilka som är responders och vilka som är non-responders.
Dr Elisabetta Burchi 14:25
Så i grund och botten är långtidscovid ett heterogent syndrom. Och vi kan behöva kartlägga fenotypen, och tydligt, från sjukdomens naturliga förlopp och patofysiologiska perspektiv, behöver vi förstå mekanismerna bakom – och därefter anpassa behandlingen.
Men vi har inte råd att förlora för mycket tid. Så kanske bör vi använda en metod av försök och misstag för att se vad som fungerar och vad som inte fungerar.
Så utifrån din erfarenhet, och vad du vet från litteraturen och studierna, finns det några gemensamma fynd hos dessa patienter, till exempel i blodprov?
Finns det något slags gemensam nämnare som är närvarande hos alla dessa patienter?
Dr David Strain 15:33
Det har funnits några indikationer.
Vi såg – det kom en fantastisk fallserie från Belgien där de följde 352 personer som testat positivt för covid, och inkluderade allt, inklusive de immunoglobuliner de bildade under sin akuta infektion, och följde dem över tid.
Och det verkar som att den enda prediktorn var höga nivåer av IgM och IgG vid tiden för den ursprungliga infektionen, vilket passar in i bilden av en autoimmun process.
Det har kommit väldigt bra forskning från Imperial College i London som har visat att det finns vissa autoantikroppar hos personer med långtidscovid som inte finns hos personer som testat positivt men inte utvecklat långtidscovid. Även om de inte kan säga exakt vad dessa autoantikroppar reagerar mot.
Och vi ser annan anekdotisk data. Du kanske har sett att det fanns en monoklonal antikropp som riktade sig mot en guanosinreceptor och som tycktes bota långtidscovid inom en timme.
Det är verkligen mycket intressant om det stämmer. Och som du vet har monoklonala antikroppar en historia av att vara otroligt dyra. Men faktiskt, om de skulle börja massproduceras för ett tillstånd som påverkar miljontals människor, skulle det pressa ner priset.
Detta är dessutom en sjukdom som håller människor borta från arbetet, från arbetsmarknaden, från att ta hand om barn, ansvar, utbildning och alla andra delar av livet.
Och därför, även om det är dyrt att tillverka, skulle det vara mycket kostnadseffektivt, eftersom det ger unga vuxna chansen att återgå till arbetet och börja betala skatt igen – vilket faktiskt är hur regeringar brukar se på sådana saker.
Allt detta är fortfarande i ett experimentellt skede. I fallet med den monoklonala antikroppen som användes var det ett n=1-fall, och man lyckades mycket effektivt visa att det i just det fallet nästan omedelbart botade långtidscovid.
En annan grupp i USA har provat auto-monoklonala antikroppar i en population på 12 personer. Och återigen – 12 personer förbättrades i varierande grad. Det är fantastiskt när det fungerar. Men vi är inte redo för massproduktion baserat på 12 eller 10 personer.
Och det är där behovet av vidare studier kommer in.
Dr Elisabetta Burchi 18:05
Så i forskningsröret har vi främst immunterapier. Men med förbehållet att de är mycket dyra och troligen inte skalbara.
Jag skulle vilja höra din åsikt – vi har talat om inflammatoriska tillstånd och denna reaktivitet i immunsystemet som tydligt är inblandad i patofysiologin, även om vi inte exakt vet hur.
Så vi har immundämpande läkemedel. Men vi kan också tänka på neuromodulering som ett potentiellt angreppssätt – jag tänker på vagusnervstimulering.
Och vi på Parasym har faktiskt investerat i detta spår. Vi genomförde en pilotstudie som visade att [Nurosym], [riktad] vagusnervstimulering, förbättrade objektiva och subjektiva symtom vid långtidscovid. Vi planerar nu en randomiserad klinisk studie vid Imperial [London]. Vad tycker du om neuromodulering, med allt du har beskrivit om långtidscovid?
Dr David Strain 19:35
Som du säger verkar immunmodulering vara guldstandarden för att behandla den underliggande orsaken.
Men som du påpekar kommer det inte att vara skalbart, och det kommer inte att vara ekonomiskt överkomligt.
Och för en sjukdom som verkar förbättras över tid är det vi verkligen vill göra att kontrollera symtomen så snart som möjligt.
Faktiskt är den enda randomiserade kontrollerade studien jag har sett hittills en om sång – det var en mycket intressant sådan. Det handlade om sånglektioner och djupandning. Och det gav mycket snabb förbättring.
Det har även gjorts en liknande studie som tittade på yoga och meditation, och övningarna verkade förbättra symtomen snabbt. Ja, folk har hypoteser – "okej, andningen i sång och yoga förbättrar andningen".
Och ja, om det bara var andningssymtomen som förbättrades, skulle jag hålla med. Men faktum är att hjärndimma, post-exertionell malaise och myalgi förbättrades.
Det kommer inte enbart från andningsövningar. Men vi vet att kontrollerad andning i sång och yoga är kraftfulla stimulanser för vagusnerven.
Och det du föreslår är att vi hoppar över mellansteget – vi når personer som inte har möjlighet, eller inte mår tillräckligt bra för att gå till dessa sånglektioner eller yogaklasser, och istället testar direkt vagusnervstimulering för att se om det kan ge samma effekt.
Och faktiskt, biologiskt sett låter det mycket rimligt. Det verkar stämma överens med observationer från andra håll. Vi har sett vid ME/CFS att det verkar finnas ett hyperadrenergt tillstånd hos personer som drabbas av "krascher".
Och därför verkar vagusnervstimulering vara ett vettigt val för dessa patienter.
Och vid långtidscovid skulle det vara ett mycket attraktivt alternativ för de patienter som är mest allvarligt drabbade.
Dr Elisabetta Burchi 21:48
Exakt, särskilt om stimuleringen kan vara extern och icke-invasiv.
Vi på Parasym har till exempel en enhet som inte är invasiv – den är extern, så vi kan placera enheten vid örat.
Så det kan vara ett alternativ för den patientgrupp som har en viss grad av autonomi och där det hyperinflammatoriska tillståndet är kopplat till en dysfunktion i det parasympatiska nervsystemet.
Så för att sammanfatta – vad skulle du säga? Var står vi just nu?
Dr David Strain 22:32
Just nu har vi en sjukdom där vi inte riktigt vet det naturliga förloppet, vi vet inte den underliggande orsaken, vi vet inte vad de bästa behandlingarna är.
Vi har väldigt lite avgörande data om hur man bäst behandlar den. Den påverkar hundratusentals människor [i Storbritannien], och många av dem är desperata efter någon form av lösning.
Faktiskt är idén du föreslår – vagusnervstimulering, särskilt en icke-invasiv metod – mycket attraktiv. Det är något som vore relativt enkelt att pröva.
Eftersom vi inte tillför läkemedel krävs mycket mindre reglering för att säkerställa att det inte interagerar med annat.
Om det är hälften så effektivt som sånglektioner eller yoga, kan det potentiellt ge omedelbar symtomlindring till tusentals människor som inte har tillgång till dessa typer av behandlingar, och det blir ett mycket attraktivt sätt att kontrollera symtomen.
Det kan till och med vara mer än bara symtomkontroll – vagusnervstimulering kan faktiskt nedreglera immunmodulationen och behandla den underliggande orsaken.
Men för de tusentals människor som lider av sjukdomen spelar det ingen roll hur de blir bättre – så länge de blir bättre.
Dr Elisabetta Burchi 23:52
Helt rätt – stimuleringen kan påverka patofysiologin direkt genom stimulering av systemet, men även genom påverkan på hypotalamus-hypofys-binjure-axeln (HPA) och TNF-alfa och flera andra vägar.
Men du har rätt – så länge patienterna blir bättre, spelar det ingen roll hur det sker – det viktiga är att det sker.
Så låt oss fortsätta forskningen och hoppas att vi kan hantera denna nya kris efter alla framgångar vi haft med vaccinet.
Dr David Strain 24:43
Och jag tror att en av fördelarna vi har med långtidscovid är att det – som jag sa – finns tusentals patienter som är mycket angelägna om att delta i studier och att rapportera sina upplevelser.
Och om vi kan visa att det hjälper dem, om vi kan få dem att må bättre med något av de tillgängliga tillvägagångssätten, kommer de gärna att donera sitt blod, sina inflammationsmarkörer – vi kan nästan säga: “låt oss först se om du blir bättre.”
Och om du blir bättre, försöker vi sedan ta reda på hur eller varför.
Men faktum är – det viktigaste för dem är att de faktiskt blir bättre.
Dr Elisabetta Burchi 25:17
Absolut. Tack så mycket.