Il dottor David Strain e la terapia long-COVID
Circa
In questo episodio parliamo con il dottor David Strain, responsabile della Long-COVID per la British Medical Association e membro chiave della Long-COVID Taskforce per il NHS.
Il dottor Strain illustra le origini della Long-COVID e le curiose osservazioni che indicano le possibili cause e, soprattutto, le opzioni terapeutiche basate sull'evidenza.
Il Dr. Strain spiega cosa ha aiutato le persone a ottenere un sollievo dai sintomi sulla base dei sondaggi condotti tra i pazienti. La ricerca sui trattamenti farmacologici immuno-modulanti - le loro sfide in termini di costi, scala e accessibilità. Conclude con un commento sulla neuromodulazione e su come la ricerca abbia dimostrato un miglioramento significativo dei sintomi di nebbia cerebrale, malessere post-sforzo e mialgia, evidenziando il suo potenziale come trattamento molto interessante per la Long-COVID.
Ospite
Dr David Strain
Docente clinico senior presso la facoltà di medicina dell'Università di Exeter
Responsabile di Long-Covid, Associazione Medica Britannica
Membro della task force NHS Long-COVID
Ospite
Dr Elisabetta Burchi
Psichiatra clinico
Parasym/Nurosym
Intervista
Dr Elisabetta Burchi 0:00
Diamo il benvenuto al dottor Strain. Grazie per essere qui con noi.
Oggi parleremo del COVID lungo, il dottor Strain è stato coinvolto fin dall'inizio della pandemia nella risposta al COVID-19, collaborando con l'NHS nella Task Force COVID-19, quindi è la persona perfetta con cui parlare in questo momento.
Dottor Strain, può dirci qualcosa sul COVID lungo? Tutti conoscono la COVID-19, ovviamente. Ma che dire del COVID lungo?
Dr David Strain 1:00
È una condizione molto interessante all'inizio, abbiamo iniziato a vederla verso giugno, luglio, dopo la prima ondata di COVID nel Regno Unito.
In realtà, il termine COVID lunga è stato coniato da una borsista di archeologia dell'UCL, originaria della Lombardi, che ha contratto la COVID durante la prima ondata e che, nel maggio dello stesso anno, ha iniziato a twittare questi sintomi lunghi.
È molto simile alla sindrome da fatica cronica o all'encefalomielite mialgica. Non sembra essere correlata alla gravità della COVID originaria, potrebbe trattarsi di persone che hanno avuto un'infezione originaria molto lieve.
Ma poi, nelle settimane e nei mesi successivi, iniziano a notare questo malessere post-sforzo. Quindi fanno qualsiasi tipo di attività, ma dopo si sentono sproporzionatamente stanchi.
E le persone descrivono dolori al petto o palpitazioni o tosse continua e respiro corto. Ci sono persone che sono state in terapia intensiva con un caso molto grave di COVID.
Era quasi scontato che, se si è stati un paio di settimane in terapia intensiva, ci vorranno settimane o mesi per guarire. Ma la vera sorpresa sono state le persone che hanno avuto solo infezioni molto lievi all'inizio.
Poi ho iniziato a vederli verso giugno, luglio, che si presentavano al nostro ambulatorio per la sindrome da stanchezza cronica o al loro servizio per l'encefalomielite mialgica, perché rispecchiavano quei pazienti: dolori generalizzati, palpitazioni, stanchezza, che era una spiegazione, sonno agitato.
E poi il sintomo chiave che sembrava emergere nella COVID lunga, che non è una parte importante della CFS, era la nebbia cerebrale. C'è una difficoltà di focalizzazione, di concentrazione, tanto che la capacità di attenzione delle persone non supera i 20 minuti circa.
Quindi non erano in grado di sostenere una conversazione, figuriamoci un'intera giornata lavorativa. Questa è stata la posizione che ci ha portato da giugno a ottobre, novembre, quando abbiamo iniziato a riconoscere all'interno dell'NHS che questo sarebbe stato un problema importante da affrontare.
Dr Elisabetta Burchi 3:21
Un'emergenza, in pratica.
È molto interessante che questa sindrome non sia correlata alla gravità della malattia acuta iniziale.
Quindi, e in effetti ho letto che, mentre la [gravità della] COVID-19 si riscontra più spesso nei maschi sopra i 65 anni. Per la COVID lunga è vero che i soggetti giovani e di sesso femminile sono più inclini a svilupparla, forse perché è coinvolto il sistema immunitario.
Dr David Strain 4:06
Abbiamo iniziato a vederlo abbastanza presto.
Mentre la COVID acuta, come lei ha detto, riguardava gli anziani, gli uomini più delle donne, persone con comorbilità complesse, molto diabete, molte malattie cardiache, ma ad alto rischio di COVID.
Quando si è trattato di COVID lungo nella prima tranche di persone identificate, si è trattato prevalentemente di giovani donne in forma, di donne di 20 o 30 anni.
Non c'erano altre comorbidità, per il resto stavano bene e sono stati colpiti duramente da questo problema.
Ora, seguendo questo percorso, ci siamo resi conto che non è più così netto come prima. Inizialmente si trattava di un 80% di donne e un 20% di uomini, mentre ora è di circa 60/40.
Quindi è ancora una predominanza di donne. La percentuale sembra aggirarsi tra il 10% e il 15%. Praticamente a prescindere dall'età, l'unico vero calo si ha quando si tratta di pazienti più giovani, di età inferiore ai 15 anni, dove la frequenza sembra diminuire, ma in realtà è del 10-15%.
In generale, nelle donne più che negli uomini non sembrano esserci comorbidità che predispongano, l'unica eccezione sembra essere la febbre da fieno o l'asma, che mettono a rischio un po' di più.
Ma, ancora una volta, non siamo sicuri al 100% che si tratti di un dato reale o che si tratti solo di persone che se ne sono accorte per prime. Pensiamo quindi che questo sia molto compatibile con un processo autoimmune sottostante.
E vediamo sempre che le persone inclini a queste condizioni autoimmuni, come l'asma e la psoriasi, sembrano essere più colpite a lungo termine: tre mesi sono una differenza minima.
Ma se si considerano gli otto-dodici mesi, il quadro è molto simile a quello che vediamo in altre patologie autoimmuni.
Quindi, ad esempio, se si tratta di crohn, artrite reumatoide o celiachia, c'è una predominanza di donne, c'è una predominanza di un certo gruppo altrimenti sano che ne è affetto.
Inoltre, è interessante notare che sembra esserci una componente genetica. Ho avuto famiglie che sono state indirizzate alla clinica sia dalla madre che dalla figlia, o in alcuni casi dalla madre e dal figlio.
Spesso a 20-30 anni di distanza l'uno dall'altro, e molto spesso non condividono nemmeno la stessa casa. Potrebbe quindi trattarsi di un caso isolato. Ma in realtà, il fatto che siano state colpite persone che non condividono lo stesso nucleo familiare, suggerisce più che altro una componente genetica.
Abbiamo svolto un lavoro di ricerca sulla genetica della COVID lunga. E cerchiamo di abbinarla ad altre condizioni genetiche. Al momento esiste un metodo cellulare chiamato decodifica e II, che sta cercando la genetica dell'encefalomielite mialgica.
Stiamo conducendo uno studio chiamato Sano Gold, che è uno studio genetico di Sano, che analizza la genetica della COVID lunga. E l'idea è che tra qualche mese ci siederemo per iniziare a confrontare i dati che stiamo ottenendo con quelli che stanno ottenendo per vedere se si tratta di una predisposizione?
Ci sono stati uno o due casi che ci hanno sorpreso, in cui sono stati contagiati membri della famiglia che non erano consanguinei. Abbiamo avuto alcuni casi di coppie di marito e moglie che hanno contratto la malattia.
E in realtà una delle squadre olimpiche, dove l'intera squadra olimpica ha preso il COVID. E quella squadra, poi tutti noi abbiamo continuato a prendere la COVID per lungo tempo. Non c'erano parenti di sangue, ma erano atleti e si allenavano duramente. E poi l'hanno presa tutti.
Questo ci ha lasciato in una posizione in cui non siamo certi: potrebbe trattarsi di un particolare elemento dell'ambiente?
Potrebbe essere il fatto che si tratta di persone che si sono allenate piuttosto che prendersi del tempo per rilassarsi, e quindi che in qualche modo scatenano questa risposta immunitaria, o potrebbe anche essere il microbioma, che gli insetti vivono nel nostro intestino, e sappiamo che il virus ci sta infettando, è teoricamente possibile che il virus possa infettare alcuni degli insetti che vivono nel vostro intestino.
E se c'è un tipo specifico di batterio, che ovviamente è più probabile che sia condiviso negli stessi alimenti domestici, allora potrebbe esserci un elemento nutrizionale. Sono tutti elementi che stiamo valutando per il futuro.
Dr Elisabetta Burchi 8:39
È incredibile.
Quindi ci sono molte ipotesi diverse a cui state pensando e che state perseguendo.
Dietro la fisiopatologia della COVID lunga. Probabilmente la più accreditata per il momento è questo coinvolgimento del sistema immunitario, chiaramente, a causa di una maggiore reattività, come hanno le donne, come lei ha sottolineato, o forse c'è una riattivazione del virus, a causa della sua presenza nel reservoir.
Quindi, probabilmente, state seguendo strade diverse, o forse il coinvolgimento del microbioma e dell'intestino in questo modo c'è. Ci sono altri fattori, fattori ambientali che, come in ogni malattia.
Ma allora dottor Strain, mentre stiamo ancora esplorando diverse ipotesi, qual è lo stato attuale delle opzioni terapeutiche?
Dr David Strain 9:50
Le opzioni terapeutiche sono incredibilmente difficili, perché la prima cosa da dire è che non conosciamo ancora bene la storia naturale della malattia.
Poiché non lo sappiamo, si tratta di una patologia recidivante e remittente? È una condizione che si protrarrà per un lungo periodo? Oppure si tratta di una condizione che, senza alcuna ragione apparente, migliora?
Abbiamo quindi esaminato molte opzioni diverse, man mano che si rendevano disponibili, cercando di fare un parallelismo con altre malattie.
Così, ad esempio, quando abbiamo introdotto la vaccinazione, abbiamo ricevuto molti resoconti aneddotici secondo i quali alcune persone dicevano che la vaccinazione le aveva fatte peggiorare. Altre persone dicevano che le aveva migliorate.
Abbiamo quindi condotto un'indagine su poco più di 1.000 persone per scoprire quale fosse l'impatto della vaccinazione sugli individui.
Sottolineo che si tratta di un'indagine. Quindi non è in alcun modo randomizzato, tutti hanno ricevuto un vaccino. Ma abbiamo riscontrato che circa il 57-64% dei partecipanti, a seconda del vaccino ricevuto, ha dichiarato che tutti i sintomi sono migliorati.
Solo una minima parte ha dichiarato che i sintomi sono peggiorati a lungo termine. Questo ci ha suggerito ancora una volta che potrebbe avere una qualche modulazione immunitaria.
Ma la domanda che ci si pone è come fare uno studio sul fatto che, dato che sarebbe del tutto immorale non somministrare un vaccino, la via d'uscita migliore dalle pandemie sia la vaccinazione, insieme alle altre misure in vigore.
Quindi c'è la possibilità di considerare la vaccinazione ricorrente. Ma abbiamo anche altre cose in quel sondaggio, chiediamo solo alle persone cosa sta funzionando per voi.
Un gran numero di persone ha detto: “Mi dispiace, non funziona niente per me. Ho provato questo. Ho provato questo. Non c'è niente che mi aiuti.
E molte persone hanno segnalato gli antistaminici o la semplice Loratadina o Famotidina, antistaminici che si usano nella ME o nella sindrome da fatica cronica, e hanno provato e ha funzionato.
Altre persone hanno sperimentato ogni tipo di prodotto, multivitamine, N-acetilcisteina (NAC), la colchicina è stata sperimentata da alcuni o almeno hanno riferito di averla provata per la gotta ed è migliorata, ha eliminato le palpitazioni e il dolore al petto.
Quindi credo che la difficoltà che abbiamo sia che non sappiamo quale sia la storia naturale della malattia.
Se si esamina il nostro sondaggio sui vaccini, la maggior parte delle persone che hanno risposto aveva avuto il COVID lungo, da sei a nove mesi. Ciò rende a prima vista improbabile che i sintomi migliorino improvvisamente una settimana dopo la vaccinazione, ma non è affatto impossibile.
L'altra cosa, ovviamente, è che la vaccinazione ha lo scopo di generare una risposta immunitaria.
Se si tratta di una condizione autoimmune, potrebbe far peggiorare alcune persone, se hanno una risposta autoimmune, o tutti gli autoanticorpi, qualcosa che viene effettivamente soppresso producendo molti anticorpi contro la proteina spike, e poi si sopprime l'altra proteina spike, o le proteine nucleocapside o altro, contro cui gli anticorpi stavano lavorando.
E ci sono così tante domande senza risposta. Ma in realtà questa è una malattia che non vediamo l'ora di avere la spiegazione perfetta di ciò che la causa.
Nella nostra pratica, credo che realisticamente identificheremo tre o quattro tipi diversi di COVID lunga con tre o quattro cause diverse. Se aspettiamo di conoscere con certezza la causa, non riusciremo mai a fare la terapia.
Perciò si pone sempre più l'accento sul fatto di dire: “Ok, voi fate il lavoro, scoprite le cause sottostanti, noi faremo il lavoro per scoprire cosa funziona per le diverse persone”. E possiamo ottenere con cura il maggior numero possibile di dettagli per le cose che stiamo trattando.
Quindi, se per esempio facciamo uno studio randomizzato di controllo con la loratadina, otterremo il maggior numero possibile di dettagli: esami del sangue, risonanza magnetica, genetica. E se poi scopriamo che metà delle persone migliorano e metà no, allora sapremo cosa fare in futuro.
E questa è una delle difficoltà nel condurre questi studi: dobbiamo avere un ulteriore livello di complessità. Sapere che probabilmente, poiché è più probabile che si tratti di due o tre condizioni diverse, con presentazioni simili, ci ritroveremo con una malattia in cui metà dei nostri pazienti risponde e l'altra metà no.
E dobbiamo cercare di capire chi sono i rispondenti e chi i non rispondenti.
Dr Elisabetta Burchi 14:25
In sostanza, la COVID lunga è una sindrome eterogenea. E potremmo aver bisogno di ottenere il fenotipo e, chiaramente dal punto di vista della storia naturale e della fisiopatologia, di capire cosa c'è dietro, i meccanismi che stanno alla base, per poi adattare la terapia.
Ma non possiamo permetterci di perdere troppo [tempo]. Dovremmo quindi utilizzare un approccio per tentativi ed errori per vedere cosa funziona e cosa non funziona.
Quindi, in base alla sua esperienza e a ciò che sa dalla letteratura, dagli studi, ci sono risultati costanti in queste persone, per esempio, negli esami del sangue.
Potrebbe esserci un denominatore comune presente in tutti questi pazienti?
Dr David Strain 15:33
Quindi ci sono stati alcuni indicatori.
Abbiamo visto, voglio dire, una brillante serie di casi emersi in Belgio, in cui sono state seguite 352 persone risultate positive al COVID, includendo tutto, comprese le immunoglobuline prodotte al momento dell'infezione acuta, e seguendole fino alla fine.
E sembra che l'unico fattore predittivo sia stato l'alto livello di IGM e IGG, al momento dell'infezione iniziale, che si adatta ai processi autoimmuni in corso.
L'Imperial College di Londra ha svolto un ottimo lavoro dimostrando che nelle persone affette da COVID lunga sono presenti alcuni autoanticorpi che non sono presenti nelle persone risultate positive al test, ma che non hanno la COVID lunga. Oppure non sono in grado di dirci esattamente contro cosa reagiscono questi autoanticorpi.
E stiamo vedendo altri dati aneddotici. Forse avete visto che un anticorpo monoclonale, che agisce su uno dei recettori della guanosina, sembra curare la COVID lunga entro un'ora.
Si tratta di un dato estremamente interessante, se è vero. Gli anticorpi monoclonali sono sempre stati incredibilmente costosi. Ma in realtà, se questo farmaco finirà per essere prodotto in massa, per una patologia che colpisce milioni di persone, il prezzo scenderà.
Inoltre, questa è una malattia che tiene le persone lontane dal lavoro, dal mercato, dalla cura dei figli, dalle responsabilità, dall'istruzione e da tutti gli altri elementi.
E quindi, anche se la produzione è costosa, sarebbe estremamente efficace dal punto di vista dei costi, perché dà la possibilità ai giovani adulti di uscire e ricominciare a pagare le tasse, che è il modo in cui il governo guarda a queste cose.
Tutte queste cose sono ancora in fase sperimentale. Nel caso dell'anticorpo monoclonale utilizzato, si trattava di un n=1, e in quell'unico paziente si è riusciti a dimostrare in modo davvero efficace che uccideva il COVID lungo, quasi immediatamente.
Un altro gruppo, in America, ha utilizzato gli anticorpi monoclonali auto in una popolazione di 12 persone. Anche in questo caso, 12 persone sono migliorate in misura diversa. Sono straordinari quando accadono. Ma non intendiamo avviare una produzione di massa sulla base di 12 o 10 persone.
Ed è per questo che c'è bisogno di questi studi per il futuro.
Dr Elisabetta Burchi 18:05
Quindi, nella pipeline, abbiamo soprattutto immunoterapie. Con l'avvertenza che sono molto costose e probabilmente non scalabili.
Vorrei avere la sua opinione, visto che abbiamo parlato di stati infiammatori e di questa reattività del sistema immunitario che è chiaramente coinvolta nella fisiopatologia, anche se non sappiamo esattamente come.
Abbiamo quindi chiaramente i farmaci immunitari. Ma possiamo anche pensare alla neuromodulazione come approccio potenziale da utilizzare, ad esempio la stimolazione del nervo vago.
E noi di Parasym abbiamo investito in questo percorso. Abbiamo condotto uno studio pilota che ha dimostrato che l'uso di [Nurosym], la stimolazione [mirata] del nervo vago, ha funzionato nel migliorare i sintomi oggettivi o soggettivi presenti nella COVID lunga. E stiamo pianificando di condurre uno studio clinico randomizzato presso l'Imperial [London]. E cosa pensa della neuromodulazione dopo tutto quello che ha esposto sulla COVID lunga?
Dr David Strain 19:35
Quindi, come lei dice, la modulazione immunitaria sembra essere un gold standard per risolvere la causa sottostante.
Ma come lei ha sottolineato, non sarà scalabile, non sarà accessibile.
E in realtà, per una malattia che sembra migliorare con il tempo. Quello che vogliamo fare è controllare i sintomi il prima possibile.
L'unico studio di controllo randomizzato che ho visto finora riguardava il canto, ed è stato molto interessante. Si trattava di lezioni di canto e di respirazione profonda. E ha dimostrato un beneficio molto rapidamente.
È stato condotto uno studio simile sullo yoga e la meditazione e gli esercizi sembravano migliorare i sintomi molto rapidamente. Sì, le persone ipotizzano. Ok, la respirazione è lì, stanno cantando, questo aiuterà la respirazione.
E sì, se i sintomi principali sono migliorati, sono d'accordo. Ma in realtà i sintomi principali sono migliorati con la nebbia cerebrale. Sono il malessere post-sforzo e la mialgia.
Ora, questo non è dovuto solo all'esercizio di respirazione. Ma sappiamo che la respirazione controllata e il processo di canto, così come la respirazione controllata nelle lezioni di yoga, sono entrambi potenti stimolatori del nervo vagale.
E quello che lei suggerisce è di eliminare l'intermediario e di prendere le persone che non sono in grado o non stanno abbastanza bene per partecipare a questi corsi di canto, che non hanno l'energia per seguire un corso di yoga, e di provare la stimolazione diretta del nervo vagale per vedere se può dare loro lo stesso effetto.
E in effetti, dal punto di vista biologico, questo ha molto senso, sembra plausibile. Ed è qualcosa che si accorda con le osservazioni che provengono da altre parti, abbiamo visto che nella ME sembra esserci uno stato iperadrenergico per le persone che hanno avuto un incidente.
Pertanto, un simulatore vagale sembrerebbe essere una scelta sensata in questi pazienti.
E questa COVID lunga, nello stesso gruppo, [la VNS] sarebbe un'opzione molto interessante [per] i pazienti più gravemente colpiti.
Dr Elisabetta Burchi 21:48
Esattamente, soprattutto se questa simulazione può essere esterna e non invasiva.
Per esempio, in Parasym abbiamo un dispositivo che non è [invasivo], è esterno, quindi possiamo metterlo a livello dell'orecchio.
Quindi può essere un'opzione per quel sottogruppo di pazienti che hanno questa autonomia e in cui lo stato iper-infiammatorio è collegato a una disfunzione del sistema parasimpatico.
Quindi, per riassumere, cosa diresti? A che punto siamo? A che punto siamo in questo momento.
Dr David Strain 22:32
Al momento, abbiamo una malattia di cui non conosciamo la storia naturale, non conosciamo la causa scatenante e non sappiamo quali siano i trattamenti migliori.
Quando abbiamo pochissimi dati conclusivi su quale sia il modo migliore per trattarla, essa colpisce centinaia di migliaia di persone [nel Regno Unito]. E molte di queste sono alla disperata ricerca di qualsiasi tipo di soluzione.
In realtà, l'idea che lei suggerisce è che la stimolazione del nervo vagale, in particolare un approccio non invasivo, sarà molto attraente, è qualcosa che sarebbe relativamente facile da provare.
Dato che non stiamo introducendo farmaci nelle persone, la regolamentazione richiede molto meno per assicurarsi che non interagisca con altre cose.
Se è efficace anche solo la metà di alcune lezioni di canto o di yoga, potrebbe dare una risposta immediata a migliaia di persone che non hanno accesso a questo tipo di trattamenti, diventando un'opzione molto interessante per controllare i sintomi.
È possibile che si tratti di qualcosa di più del controllo dei sintomi, e che la stimolazione del nervo vagale regoli la modulazione immunitaria e curi la causa di fondo.
Ma in realtà, per le migliaia di persone affette dalla malattia, non importa come guariscono, basta che guariscano.
Dr Elisabetta Burchi 23:52
È assolutamente corretto, perché la simulazione può influire sulla fisiopatologia di base, a causa sì della stimolazione diretta del sistema, ma anche per l'azione sull'ipotesi [dell'] altro asse [HPA] e del TNF alfa e di molteplici vie.
Ma hai ragione, finché i pazienti migliorano, non importa loro come sia successo o debba succedere.
Quindi andiamo avanti con la ricerca. E speriamo di riuscire a gestire questa nuova emergenza, dopo i successi ottenuti con il vaccino.
Dr David Strain 24:43
E credo che uno dei vantaggi che abbiamo con il COVID lungo sia che ci sono, come ho detto, migliaia di pazienti che desiderano disperatamente partecipare agli studi, desiderano disperatamente fare rapporto.
E se riusciamo a dimostrare un beneficio per loro, se riusciamo a farli stare meglio utilizzando una qualsiasi delle vie che abbiamo a disposizione. Saranno ben felici di donare un po' del loro sangue, di donare i loro marcatori infiammatori, e potremo quasi dire: “Ok, prima vediamo se stai meglio”.
E se lo facciamo, cercheremo di capire come sei migliorato o perché sei migliorato.
Ma in realtà a loro interessa solo il fatto che stiano migliorando.
Dr Elisabetta Burchi 25:17
Assolutamente sì. Grazie mille.